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EULAR 关于银屑病关节炎药物治疗的建议：2019 年更新
摘要 目的 更新欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 关于银屑病关节炎 (PsA) 药物治疗的建议。方法 根据 EULAR 标准化操作程序，在进行系统文献综述之后，于 2019 年 5 月召开了一次有 28 名国际工作组成员参与的共识会议，制定了此更新建议。确定了证据级别和建议的强度。结果 更新后的建议包括 6 项总体原则和 12 项建议。总体原则解决了 PsA 的性质以及肌肉骨骼和非肌肉骨骼表现的多样性；强调了协作管理和共同决策的必要性。这些建议为药物治疗提供了治疗策略。建议将非甾体抗炎药和局部糖皮质激素注射作为初始治疗；对于患有关节炎和预后不良因素（如多关节炎或单关节炎/少关节炎）且伴有指炎或关节损伤等因素的患者，建议快速开始使用传统的合成抗风湿药物。如果这种策略未能达到治疗目标，则应开始使用针对肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 (IL)-17A 或 IL-12/23 的生物抗风湿药物 (bDMARD)，并考虑皮肤受累（如相关）。如果以中轴疾病为主，应开始使用 TNF 抑制剂或 IL-17A 抑制剂作为一线抗风湿药物。Janus 激酶抑制剂的使用主要在 bDMARD 失败后进行。建议对不适用其他药物的患者（通常是轻度疾病患者）进行磷酸二酯酶-4 抑制。药物转换和持续缓解中的药物减量也已解决。结论这些建议基于证据和专家意见，为利益相关者提供了有关 PsA 药物管理的最新共识。
多激酶抑制剂在治疗晚期肝细胞癌的治疗中：当前的临床应用和分子机械
高级肝细胞癌（HCC）是一个强大的公共卫生问题，具有有限的治疗方法。Axitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，是一种有效的选择性第二代抑制剂，是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的有效的第二代抑制剂。这种抗血管生成药物在包括晚期HCC在内的各种实体瘤中具有有希望的活性。目前，尚无相关评论文章总结了Axitinib在高级HCC中的确切作用。在这篇综述中，包括24项合格研究（临床研究中的7项研究，八项实验研究和9项临床试验）进行进一步评估。随机或单臂II期试验表明，与安慰剂治疗晚期HCC相比，Axitinib不能延长总体存活率，但是观察到了无进展生存期和肿瘤进展的时间的改善。实验研究表明，HCC中Axitinib的生化作用可能受其相关基因和影响的信号级联的调节（例如VEGFR2/PAK1，CYP1A2，CAMKII/ERK，AKT/MTOR和MIR-509-3P/PDGFRA）。FDA批准的索拉非尼与Nivolumab（PD-1/PD-L1的抑制剂）合并为治疗晚期HCC的第一线方案。由于Axitinib和Sorafenib都是酪氨酸激酶抑制剂以及VEGFR抑制剂，因此与抗PDL-1/PD-1抗体结合的Axitinib在抗肿瘤效应的高级HCC中也可能具有巨大的潜力。当前的评论突出了晚期HCC中轴替尼的当前临床应用和分子机制。通过结合Axitinib和先进的HCC中的其他治疗方法来朝着临床应用迈进，在不久的将来仍有更多的研究。
在炎症性风湿病中经济高效地使用生物和靶向合成 DMARD 需要考虑的要点：综合评估的结果
摘要 目的 制定基于证据的考虑要点，以便在治疗炎性风湿病（特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎）时经济有效地使用生物和靶向合成的抗风湿药物 (b/tsDMARDs)。 方法 按照 EULAR 程序，成立了一个国际工作组，由来自七个欧洲国家的 13 位风湿病学、流行病学和药理学专家组成。通过个人和小组讨论，确定了 12 种经济有效使用 b/tsDMARD 的策略。对于每种策略，都在 PubMed 和 Embase 上系统地搜索相关的英文系统评价，对于六种策略，另外还搜索随机对照试验 (RCT)。纳入了 30 项系统评价和 21 项 RCT。根据证据，工作组使用德尔菲程序制定了一套总体原则和考虑要点。确定了每个要考虑的要点的证据等级（1a–5）和等级（A–D）。以匿名方式对同意等级（LoA；0（完全不同意）至 10（完全同意）之间）进行个人投票。结果工作组就五项总体原则达成一致。对于 12 种策略中的 10 种，证据足以形成一个或多个要考虑的要点，总共达到 20 个，涉及反应预测、药物处方集使用、生物仿制药、负荷剂量、低剂量初始治疗、同时使用常规合成 DMARD、给药途径、药物依从性、疾病活动指导的剂量优化和非医疗药物转换。10 个要考虑的要点（50%）得到了 1 级或 2 级证据的支持。平均 LoA（SD）在 7.9（1.2）和 9.8（0.4）之间变化。结论 这些需要考虑的要点可用于风湿病学实践，并补充炎症性风湿病治疗指南，以纳入 b/tsDMARD 治疗的成本效益。
回顾高血糖对T2DM中HPA轴的直接和间接影响以及抑郁症的共发生
抽象2型糖尿病（T2DM）的特征是持续性高血糖，这进一步与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴的多动症有关。几项研究表明，在慢性高血糖状态下HPA轴的多动症增强，严重的高血糖事件更可能导致抑郁症。HPA轴也由免疫系统调节。在压力下，在体内稳态条件下，免疫系统通过交感 - 肾上腺中轴激活，导致免疫反应，从而分泌促炎性细胞因子。这些细胞因子有助于在应力期间激活HPA轴。然而，在持续性高血糖的T2DM中，免疫系统失调，导致这些细胞因子的浓度升高。HPA轴已经被高血糖激活，被细胞因子进一步激活，这一切都有助于诊断T2DM患者的抑郁症。然而，T2DM的发作通常是糖尿病前期的，是中度高血糖和胰岛素抵抗的可逆状态。在T2DM中经常看到的并发症已据报道以糖尿病前的状态开始。 虽然目前的管理策略已被证明可以改善中等高血糖状态并降低发展T2DM的风险，但临床研究必须进行研究，必须进行研究，以介绍中度高血糖对HPA轴对HPA轴的中等高血糖的直接影响，并且通过对HPA轴的影响进行了这种影响，以使HPA轴心造成这种影响，从而使HPA轴心构成了这种影响。路径。在T2DM中经常看到的并发症已据报道以糖尿病前的状态开始。虽然目前的管理策略已被证明可以改善中等高血糖状态并降低发展T2DM的风险，但临床研究必须进行研究，必须进行研究，以介绍中度高血糖对HPA轴对HPA轴的中等高血糖的直接影响，并且通过对HPA轴的影响进行了这种影响，以使HPA轴心造成这种影响，从而使HPA轴心构成了这种影响。路径。
在炎症性风湿病中经济有效地使用生物和靶向合成 DMARD 的注意事项：综合评价和国际德尔菲研究的结果
摘要 目的 制定基于证据的考虑要点，以便在治疗炎性风湿病（特别是类风湿性关节炎、银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎）时经济有效地使用生物和靶向合成的抗风湿药物 (b/tsDMARDs)。 方法 按照 EULAR 程序，成立了一个国际工作组，由来自七个欧洲国家的 13 位风湿病学、流行病学和药理学专家组成。通过个人和小组讨论，确定了 12 种经济有效使用 b/tsDMARD 的策略。对于每种策略，都在 PubMed 和 Embase 上系统地搜索相关的英文系统评价，对于六种策略，另外还搜索随机对照试验 (RCT)。纳入了 30 项系统评价和 21 项 RCT。根据证据，工作组使用德尔菲程序制定了一套总体原则和考虑要点。确定了每个要考虑的要点的证据等级（1a–5）和等级（A–D）。以匿名方式对同意等级（LoA；0（完全不同意）至 10（完全同意）之间）进行个人投票。结果工作组就五项总体原则达成一致。对于 12 种策略中的 10 种，证据足以形成一个或多个要考虑的要点，总共达到 20 个，涉及反应预测、药物处方集使用、生物仿制药、负荷剂量、低剂量初始治疗、同时使用常规合成 DMARD、给药途径、药物依从性、疾病活动指导的剂量优化和非医疗药物转换。10 个要考虑的要点（50%）得到了 1 级或 2 级证据的支持。平均 LoA（SD）在 7.9（1.2）和 9.8（0.4）之间变化。结论 这些需要考虑的要点可用于风湿病学实践，并补充炎症性风湿病治疗指南，以纳入 b/tsDMARD 治疗的成本效益。
覆盖政策/指南
参考文献： 1. Cimzia [包装说明书]。佐治亚州士麦那：UCB 公司； 2022 年 12 月。2. van der Heijde D、Ramiro S、Landewe R 等人。 2016 年国际 ASAS-EULAR 中轴型脊柱关节炎管理建议更新。安·瑞姆 (Ann Rheum) 2017；0：1-14。 3. Smolen JS、Landewé RBM、Bijlsma JWJ 等人。 EULAR 关于使用合成和生物疾病缓解抗风湿药物治疗类风湿关节炎的建议：2019 年更新。安·瑞姆 (Ann Rheum) 2020；79(6):685-699。 doi：10.1136/annrheumdis-2019-216655。 4. Singh JA 、Saag KG 、Bridges SL Jr 等人。2015 年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南。关节炎风湿病学。2016；68(1)1-26。5. Saag KG、Teng GG、Patkar NM 等人。美国风湿病学会 2008 年关于在类风湿关节炎中使用非生物和生物抗风湿药物的建议。关节炎风湿病。2008；59(6):762-784。6. Menter A、Korman NJ、Elmets CA 等人。银屑病和银屑病关节炎治疗指南。第 6 节：银屑病和银屑病关节炎治疗护理指南：基于病例的介绍和基于证据的结论。J Am Acad Dermatol。2011；65(1)：137-174。7. Gossec L、Baraliakos X、Kerschbaumer A 等人。欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 关于使用药物治疗银屑病关节炎的建议；2019 年更新。Ann Rheum Dis。2020；79(6)：700-712。8. Gladman DD、Antoni C、Mease P 等人。银屑病关节炎：流行病学、临床特征、病程和结果。Ann Rheum Dis。2005；64(Suppl II)：ii14–ii17。
炎症性肠病的新型生物和小分子疗法
克罗恩病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病 (IBD)，是一种慢性全身性炎症性疾病。1 这些疾病主要影响胃肠道，但可以通过肠外表现（例如外周和中轴关节炎、巩膜炎、原发性硬化性胆管炎或坏疽性脓皮病）影响许多器官系统。2 溃疡性结肠炎仅限于结肠，而克罗恩病的特征是从口腔到肛门的胃肠道不连续地受到影响，并出现狭窄、脓肿或瘘管，并穿透邻近器官或肛周皮肤。初始临床表现取决于疾病的程度和活动性，可能包括腹痛、腹泻（通常除了白天外，夜间也会出现），并伴有排血和粘液、发烧和肠梗阻的临床症状，以及贫血和炎症的实验室标志物升高。由于无法治愈，IBD 会增加与不受控制的炎症相关的各种消化系统和其他恶性过程的风险 3 ，并且可能影响几乎整个人体，因此需要全科医生和专科医生之间的密切合作，进行终生护理以防止或延缓进展。对克罗恩病和溃疡性结肠炎 4 复杂发病机制的深入了解已导致了一种治疗策略（图 1），该策略侧重于硬终点（例如临床和内镜缓解） 5 和炎症级联的精确分子靶向。自 1997 年报道使用英夫利昔单抗 6（一种抗肿瘤坏死因子 α [TNF-α] 的单克隆抗体）治疗克罗恩病以来，另外三种抗 TNF-α 抗体、两种抗整合素抗体、一种抗白细胞介素-12/23 p40 亚基的生物制剂、一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂和一种鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 受体调节剂已被批准用于治疗 IBD，扩大了治疗选择，但也使初始选择和后续治疗变得复杂。在这篇综述中，我们讨论了如何启动、切换、组合和终止此类疗法。
关于使用生物制剂和靶向合成抗风湿药物 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的建议* * D
关于使用生物和靶向合成抗风湿药 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的建议* * 免责声明 这些建议旨在向澳大利亚医疗专业人士提供有关使用生物和靶向合成抗风湿药 (b/tsDMARDs) 治疗风湿病的信息。随着新数据和新药剂的出现，这些建议会定期更新。它们代表了治疗委员会成员基于当时最佳可用证据的观点，如果证据不完整，则基于良好的临床实践，并反映了世界范围内的建议。它们是非强制性的，仅用于教育目的，并且会不断变化。它们与当前澳大利亚医保对 PBS 补贴的 b/tsDMARDs 处方的要求不同。简介 类风湿性关节炎 (RA)、幼年特发性关节炎 (JIA)、强直性脊柱炎/轴性脊柱关节炎 (AS/AxSpA)、非放射学脊柱关节炎 (NR-SpA) 和银屑病关节炎 (PsA) 是澳大利亚常见的炎症性风湿性疾病，影响约 3% 的人口，即超过 770,000 名男性、女性和儿童。这些疾病不仅会导致持续的疼痛和僵硬，还会造成组织损伤，导致残疾、生活质量下降和失业，所有这些都给澳大利亚社会带来了持续的负担。治疗的目标是临床和放射学缓解，并采用针对性策略或严格控制疾病活动性进行治疗。传统的合成抗风湿药物 (csDMARDs)，主要是甲氨蝶呤 (MTX)，单独使用或联合使用可为许多 JIA、PsA 患者和多达三分之一的早期 RA 患者提供足够的治疗，但被认为对 AS/AxSpA/NR-SpA 患者的中轴症状无效。生物抗风湿药物 (bDMARDS) 是通过生物过程制造的分子，可产生大抗体分子。它们在肠道中吸收不良，需要皮下或静脉注射。它们通常还需要冷藏。它们通常是抗体，可能针对细胞或选择性阻断患有这些疾病的人体内过量的细胞因子。一些生物制剂（利妥昔单抗和托珠单抗）也被批准用于治疗其他类风湿性疾病，包括某些类型的血管炎。另一方面，靶向合成的抗风湿药物 (tsDMARDs)（例如 JAK 抑制剂托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼）易于吸收，因此可以以片剂形式给药。这些是细胞内起作用的激酶。这些药物具有与 bDMARDs 类似的潜在毒性，且成本也相似。因此，PBS 要求相同的标准和申请流程，本文将它们与 bDMARDs 一起讨论。b/tsDMARDs 彻底改变了这些疾病的治疗方式，改善了许多患者的生活，包括对 MTX 反应不足的患者。使用时应考虑成本、给药途径、可用性、患者特征和合并症、疾病持续时间、预测快速进展的因素以及先前对治疗的反应（包括药物毒性）。
封装材料对无铅焊点热机械循环过程中拉伸应力的影响
摘要 电子组件使用各种具有不同机械和热性能的聚合物材料来在恶劣的使用环境中提供保护。然而，机械性能的变化（例如热膨胀系数和弹性模量）会影响材料的选择过程，从而对电子产品的可靠性产生长期影响。通常，主要的可靠性问题是焊点疲劳，这是电子元件中大量故障的原因。因此，在预测可靠性时，有必要了解聚合物封装（涂层、灌封和底部填充）对焊点的影响。研究表明，当焊料中存在拉伸应力时，由于聚合物封装的热膨胀，疲劳寿命会大大缩短。拉伸应力的加入使焊点处于周期性多轴应力状态，这比传统的周期性剪切载荷更具破坏性。为了了解拉伸应力分量对微电子焊点疲劳寿命缩短的影响，有必要将其分离出来。因此，我们构建了一个独特的样本，以使无铅焊点经受波动的拉伸应力条件。本文介绍了热机械拉伸疲劳样本的构造和验证。热循环范围与灌封膨胀特性相匹配，以改变施加在焊点上的拉伸应力的大小。焊点几何形状的设计具有与 BGA 和 QFN 焊点相关的比例因子，同时保持简化的应力状态。进行了 FEA 建模，以观察焊点在热膨胀过程中的应力-应变行为，以适应各种灌封材料的特性。焊点中轴向应力的大小取决于热膨胀系数和模量以及热循环的峰值温度。样本热循环的结果有助于将由于灌封材料的热膨胀而导致焊点经历的拉伸应力的大小与各种膨胀特性相关联，并为封装电子封装中焊点的低周疲劳寿命提供了新的见解。简介大量电子元件故障归因于焊点疲劳故障。航空航天、汽车、工业和消费应用中的许多电子元件都在波动的温度下运行，这使焊点受到热机械疲劳 (TMF) 的影响。电子组件中的焊料疲劳是温度波动和元件与印刷电路板 (PBC) 之间热膨胀系数 (CTE) 不匹配的结果。在温度变化过程中，PCB 和元器件 CTE 的差异会引起材料膨胀差异，从而使焊点承受剪切载荷。为了减少芯片级封装 (CSP) 中焊点所承受的剪切应变，人们使用了各种底部填充材料来限制焊点的变形。芯片级焊料互连（例如倒装芯片封装中的焊料）尤其受益于底部填充材料，因为它可以重新分配热膨胀应力，从而限制施加在焊料凸点上的应变。除了限制剪切应变之外，底部填充材料的膨胀还会导致球栅阵列 (BGA) 焊点产生较大的法向应变。Kwak 等人使用光学显微镜的 2D DIC 技术测量了热循环下焊点的应变 [1]。他们发现，CTE 为 30 ppm/ºC 且玻璃化转变温度 (T g ) 为 80ºC 的底部填充材料在 100ºC 的温度下可以产生 6000 µƐ 的平均法向应变。这些高法向应变并不像 BGA 封装中的剪切应变那样表现出与中性点距离相同的依赖性。法向应变的大小与 CTE、弹性模量 (E)、封装尺寸和温度有着复杂的依赖关系。法向应变的增加使焊点受到剪切应变和轴向应变的组合影响，这反过来又使焊点在温度波动的条件下受到非比例循环载荷。
Axion Quark Nugget暗物质的光芒
上下文。斧头夸克掘金的存在是轴突场的潜在结果，该结果为量子染色体动力学中的电荷结合奇偶校验违规提供了一种解决方案。除了解释物质抗逆点非对称性的宇宙学差异以及可见的 - 黑暗 /ω可见的比率外，这些复合材料的紧凑型物体还可以通过与普通的Baryonic Matter相互作用来代表潜在无处不在的电磁背景辐射。，我们对局部网络的受约束宇宙学模拟（慢）的群内培养基环境中的轴夸克掘金 - 巴里氏菌相互作用进行了深入分析。目标。在这里，我们旨在通过推断出来自轴突夸克nugget-Cluster-Cluster Gas Itsptrotions的热和非热发射光谱来对银河系簇环境中的电磁对应物进行上限预测。方法。我们使用缓慢的模拟分析了161个模拟星系簇的大型样本中轴夸克掘金的发射。这些集群分为150个星系簇的子样本，以五个质量箱为单位，范围为0。8至31。7×10 14 m⊙，以及11个跨识别星系簇的观测。，我们通过假设所有暗物质由轴夸克块组成，研究了Z = 0的红移，在当前阶段的星系簇中的暗物质 - 巴里氏物质相互作用。结果。19 GHz和νT∈[3。97，10。99]×10 10 GHz。结论。将所得的电磁特征与每个星系簇中的热bremsstrahlung和非热宇宙射线（CR）同步器发射进行了比较。我们进一步研究了模仿WMAP，PLANCK，EUCLID和XRISM望远镜的可观察范围的单个频带，用于最有前途的跨识别星系簇，这些星系簇载有轴突Quark Nugget nuggets发射的可检测到的特征。我们观察到在低能和高能频率窗口中的正值，在该窗口中，热和非热轴夸克掘金发射的发射可以显着有助于（甚至超出）频率（甚至超出）频率的发射（甚至超出），最高为νTt t t t≲3842。如果单个簇的Cr同步加速器发射足够低，则发现可以观察到Axion Quark金块的发射特征。导致发射过量的参数中的退化使得在指出正轴夸克nugget多余的特定区域的预测方面具有挑战性；但是，基于此暗物质模型，预期的总星系簇发射的总体增加。轴夸克掘金构成4。在低能量状态下的总星系簇发射的80％的占3842的低能状态。 19 GHz，用于选择跨识别的星系簇。 我们提出，在寻找斧头夸克掘金发射标志时，福纳克斯和处女群体代表了最有前途的候选人。 我们模拟的结果表明，如果可以充分地将其签名与ICM辐射完全分离，则可以在观察结果中检测出星系簇中的轴夸克掘金过量。占3842的低能状态。19 GHz，用于选择跨识别的星系簇。我们提出，在寻找斧头夸克掘金发射标志时，福纳克斯和处女群体代表了最有前途的候选人。我们模拟的结果表明，如果可以充分地将其签名与ICM辐射完全分离，则可以在观察结果中检测出星系簇中的轴夸克掘金过量。该模型提出了对暗物质组成的有前途的解释，并有可能通过观察结果来验证这种结果，但我们提出了进一步的变化，旨在完善我们的方法。我们的最终目标是确定在不久的将来提取的斧头夸克掘金的电磁对应物。