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同步辐射对基于结构的
三十多年来，基于结构的药物设计一直是药物发现不可或缺的一部分，为众多获批药物的开发做出了贡献。本文，我们将讨论制药行业基于结构的药物设计的发展历程和现状，并使用阿斯利康内部晶体结构库中的数据提供更多背景信息。在过去 20 年中，得益于同步加速器设施的技术进步，该公司已从混合内部和同步加速器数据收集模式转变为“仅同步加速器”方法。我们提供了将结构交付给项目的真实示例，包括一个高通量项目和一个单一结构对于发现候选药物至关重要的案例。我们得出的结论是，尽管单粒子低温电子显微镜和深度学习结构预测方法取得了进展，但大分子晶体学仍然是药物发现的关键工具。
纳米材料修饰的环氧粘合剂用于结构改造
将碳基纳米材料（例如碳纳米管（CNT），碳纳米纤维（CNF）和石墨烯掺入环氧基矩阵中，可以增强裂缝韧性，拉伸强度和热稳定性。这些改进源于纳米颗粒与环氧树脂之间的强烈界面相互作用以及有效的裂纹机制。例如，增加0.1 wt。％单壁CNT的CNT使骨折韧性增加了13％，压缩后强度的强度增加了3.5％[3]。基于硅的纳米材料，例如二氧化硅纳米颗粒和蒙脱石（MMT）纳米粘土，也通过降低空隙含量和增加的刚度来增强环氧性特性。基质中纳米颗粒的均匀分散在实现这些益处方面起着至关重要的作用[4,5]。
M6a − RNA抑制剂的基于结构的设计...
摘要：类似甲基转移酶的3（METTL3）和METTL14形成了一种催化最丰富的内部mRNA修饰的异二聚体复合物，N 6-甲基腺苷（M 6 A）。mettl3是结合二叶酸S-腺苷蛋氨酸（SAM）的催化亚基，而Mettl14参与mRNA结合。m 6修饰提供了对基因表达的转录后水平控制，因为它影响了mRNA生命周期的几乎所有阶段，包括剪接，核输出，翻译和衰减。有越来越多的证据表明Mettl3在急性髓样白血病中的致癌作用。在这里，我们使用催化亚基METTL3的结构和动态细节来开发与SAM竞争的小分子抑制剂。从通过高通量对接识别的命中开始，采用蛋白质晶体学和分子动力学模拟来指导抑制活性的优化。通过均匀分辨荧光测定法测量的效力成功提高了8000倍。优化化合物对脱靶RNA甲基转移酶METTL1和METTL16具有选择性。关键字：Mettl3/Mettl14，表面参考，计算机辅助药物设计（CADD），分子动力学，M 6 A-RNA，SAR■简介
crispri：基于结核病药物靶标和微晶纤维素增强药物递送的基于持续治疗功效的识别
ElenaFernándezTorres摘要结核病（TB）仍然是全球重大的健康挑战，由于多药耐药性结核分枝杆菌（MTB）的兴起而加剧。由于抗性机制而导致的现有药物的效率低下需要新颖的药物靶标和优化的药物输送系统。这项研究旨在使用CRISPR干扰（CRISPRI）筛查确定MTB中的必要药物靶标，并评估基于微晶纤维素（MCC）的配方效应以持续药物递送。使用DCAS9介导的转录抑制构建了一个基因组 - 宽CRISPRI文库，并使用qPCR和RNA测序（RNA-Seq）评估了基因敲低效率。使用肉汤稀释测定法和菌落形成单位（CFU）枚举评估了基因抑制对细菌存活和药物敏感性的影响。基于MCC的Isoniazid制剂是使用湿的颗粒方法开发的，并通过扫描电子显微镜（SEM），X射线衍射（XRD）和傅立叶变换红外光谱（FTIR）来表征。使用USP溶解设备II评估了体外药物释放曲线，并进行了统计分析，包括ANOVA和Pearson相关性，以确定重要的趋势。结果表明，高CRISPRI敲低效率与降低的细菌存活率相关（r = -0.78，p <0.0001），表明成功鉴定了基本基因。细菌存活与利福平MIC之间的正相关（r = 0.61）证实，敲低会影响药物敏感性。基于MCC的制剂显示在24小时内持续释放药物，在MCC药物释放和细菌存活之间存在很强的负相关（-0.68），证实了延长的抗菌活性。该研究得出结论，CRISPRI是结核病药物靶标识别的有力工具，而基于MCC的配方为持续药物递送提供了有希望的策略。未来的研究应在体内药代动力学，全基因组测序和先进的药物携带者中整合，以进一步优化结核病治疗策略。关键字：结核病，CRISPR干扰，结核分枝杆菌，基因敲低，细菌存活，微晶纤维素，耐药性，持续药物释放，药物释放，精确药物，精密医学引起的结核病（TB），由Mycobacterium witter（Mimabacterium witter）造成了1.超过100个全球的造成（Mimobacterium witter and Fresprim andim Million Millionb）（Mim Million Millionb），是一个1. Mimb）。每年死亡（Samukawa等，2022）[1]。耐多药（MDR-TB）和广泛的耐药性结核（XDR-TB）的出现增加了对新型治疗策略的迫切需求（Cheung等，2021）[3]。传统的药物发现方法由于细菌代谢，休眠机制和内在耐药性的复杂性而难以确定新的有效靶标（Rock等，2016）[2]。在响应中，CRISPR干扰（CRISPRI）技术已成为鉴定和验证细菌生存，耐药性和代谢脆弱性所需基因基因的革命性工具（Yan等，2022）4 []。CRISPRI利用催化死亡的CAS9（DCAS9）酶选择性地抑制基因表达而无需诱导双链断裂，从而在活细菌细胞中实现了高通量药物靶标筛查（McNeil等人，2021年）[3]。虽然CRISPRI已广泛用于癌症研究和细菌遗传学，但通过鉴定出新的可药物靶标和抗生素协同作用来增强结核病药物发现的潜力仍未得到充分激发（Choudhery等，2024）[5]。除了确定新药靶标外，改善药物输送系统对于增强治疗功效和患者依从性至关重要（Kalita等，2013）[6]。当前的结核病药物治疗方案很长（6-9个月），导致辍学率高，治疗不完全，
黎曼几何用于结合 BCI 中的功能连接度量和协方差
脑机接口不需要任何肌肉能力就能进行交流，因此被广泛研究用于帮助运动障碍患者。脑电图 (EEG) 作为一种低成本、轻量级的技术，是记录大脑活动产生的电位的常用方法 [1]。尽管 BCI 有着广泛的临床应用，但它却无法在实验室外使用。需要克服的主要挑战之一是受试者之间高度的差异性，在文献中称为“BCI 效率低下”现象，相当一部分用户即使经过几次训练后仍无法控制 BCI 设备。解决这个问题的有效方法之一是改进神经解码器 [2]。为此，研究得出了依赖于协方差矩阵的新特征，例如，对于 𝑇 信号样本的 EEG 信号 𝑋，𝐶𝑜𝑣 = 1 𝑇 −1 𝑋𝑋 ⊤，以及邻接矩阵。这些邻接矩阵是
解开sts：用于结构主题的R包和...
文本数据在社会科学研究中继续蔓延，源于电子邮件，社交媒体帖子，调查，大型语言模型的生成文本等来源。与文档级元数据（例如作者人口统计学，时戳）的广泛可用性导致了结构主题模型（STM）（Roberts，Stewart，Stewart，Tingley，Lucas，Lucas，Leder-Luis，Luis，Luis，Gadarian，Gadarian，Gadarian，Albertson，Albertson，Albertson和Rand 2014; Roberts，Rand; Roberts; Robert和Stewart和Airloldi 2016 comporiative of Airnatiation of Airnatiation of Aira gation and Aira Meta 2016，以下情况下，该公司，以下情况下，以下情况下，以下情况下，以下情况下，该公司的统一性构成了它的统一性。更好地总结文本文档中的内容。该模型以及STM R软件包（Roberts，Stewart和Tingley 2019）允许研究人员发现主题并估算其关系，以通过对潜在主题普遍性的回归分析（用于主题的文档的比例）来记录元数据。
b'Abstract本文讨论了将双重/伪证机器学习（DDML）与堆叠配对，这是一种模型平均方法，用于结合多个候选学习者，以估计结构参数。除了传统的堆叠外，我们还考虑了可用于DDML的两个堆叠变体：短堆栈利用DDML的交叉拟合步骤可大大减轻计算负担，并汇总堆叠强制执行常见的堆叠权重，而不是交叉折叠。使用校准的仿真研究和两种估计引用和工资中性别差距的应用，我们表明，与基于单个预先选择的学习者基于单一的替代方法相比，堆叠的DDML对部分未知的功能形式比部分未知的功能形式更强大。我们提供实施建议的Stata和软件。 JEL分类：C21，C26，C52，C55，J01，J08'
b'Abstract本文讨论了将双重/伪证机器学习（DDML）与堆叠配对，这是一种模型平均方法，用于结合多个候选学习者，以估计结构参数。除了传统的堆叠外，我们还考虑了可用于DDML的两个堆叠变体：短堆栈利用DDML的交叉拟合步骤可大大减轻计算负担，并汇总堆叠量强制执行常见的堆叠权重，而不是交叉折叠。使用校准的模拟研究和两种估计引用和工资中性别差距的应用，我们表明，与基于单个预先选择的学习者的常见替代方法相比，堆叠的DDML对部分未知的功能形式更强大。我们提供实施建议的Stata和软件。JEL分类：C21，C26，C52，C55，J01，J08'
基于结果的循证实践
为社会工作者提供了跟踪客户进步的实用方法。独特的系列的一部分，该系列可帮助高级学生将核心能力应用于专业领域。本书显示了如何利用跟踪进度的反馈来帮助客户实现目标。它重点介绍社会工作者在各种环境中提供的直接服务，包括学校和医疗保健设施。文本使用现实世界的示例来展示概念并突出社会工作者遇到的客户的多样性。此信息对于心理学家，辅导员和治疗师等其他医疗保健专业人员也很有用。在本书结束时，读者应该能够：帮助客户根据进度跟踪做出明智的决定；分析和解释客户的进度；认识到系统进步跟踪对社会工作者的重要性；并确定影响数据质量的潜在问题。本文提供了《基于结果的证据实践》一书的概述，这是核心竞争力系列的一部分。本书提供了衡量和监控客户进度的实用方法，帮助社会工作者量身定制干预措施以实现预期的结果。关键特征包括案例示例，不同的现实世界上下文以及影响数据质量的测量问题的报道。Terri Combs-orme博士是田纳西大学社会工作学院的著名教授，得克萨斯大学阿灵顿大学和圣路易斯华盛顿大学的学术背景很强。她在顶级社会工作，公共卫生和医学期刊上发表了许多文章。在加入田纳西大学教职员工之前，她在包括路易斯安那州立大学，马里兰大学和约翰·霍普金斯大学等几个尊敬的机构任教。Combs-orme博士的教学专业知识涵盖了寿命的发展，并在各个程度上撰写了批判性文献评论。她的研究兴趣在于婴儿的脑发育和育儿，她是田纳西州孟菲斯城市儿童研究所的来访者。她的最新书籍与约翰·奥尔姆（John Orme）合着，“与离散变量的多元回归”提供了有关测量和监视客户进度的实用指导。这种综合资源是Advancunity Core Captions系列的一部分，该系列为学生提供技能，以在专业领域应用CSWE的核心竞争力。该书强调了为向客户提供直接服务的社会工作者，包括临床环境，学校，医疗保健设施和其他社会服务机构的服务的“基于结果的循证实践”。通过使用现实世界的案例示例，Combs-orme博士帮助读者发展基本技能，例如图形，分析和解释客户的进步，以及识别影响数据质量的测量问题。本文对于心理学，精神病学，咨询，护理，物理治疗，职业治疗和其他相关领域的专业人员特别有价值。完成本书后，读者应该能够应用其知识，以帮助客户通过测量和监视进度，相应地修改干预措施以及系统地定期跟踪结果来帮助客户做出明智的决策。结果知情的基于证据的实践提高了核心能力。未经结果的循证实践PDF免费。结果知情的基于证据的实践。是基于证据的实践。基于循证的循证实践PDF。什么是证据知情的实践。基于证据的结果。借用结果知情的基于证据的实践。
基于结构发现首个针对人类 PIF1 解旋酶活性的抑制剂
1 Edelris, Bioparc, Bioserra 1 Building, 69008 Lyon, France 2 大学格勒诺布尔阿尔卑斯国家科学研究院，DCM，38000 格勒诺布尔，法国 3 谢菲尔德大学医学与人口健康学院临床医学部，Beech Hill Rd.，谢菲尔德 S10 2RX，英国 4 慕尼黑路德维希马克西米利安大学 (LMU) 和德国癌症联盟 (DKTK) 皮肤病学和过敏学系，慕尼黑合作伙伴中心，Frauenlobstrasse 9-11，D-80337 慕尼黑，德国 5 杜伊斯堡-埃森大学西德癌症中心医学院皮肤病学系皮肤癌科，Hufelandstraße 55，D-45147 埃森，德国 6 Diamond Light Source Ltd.，哈威尔科学与创新园区，哈威尔研究综合体，哈威尔校区，迪德科特，英国 7 约克大学化学系约克结构生物学实验室，约克 YO10 5DD，英国 8 药品卡迪夫大学探索研究所，主楼，公园广场，卡迪夫 CF10 3AT，英国