XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System亲和力
锌塑造了 p53 的折叠景观，并建立了重新激活结构多样的癌症突变体的途径
摘要 p53 DNA 结合域 (DBD) 中的错义突变是每年新发癌症病例的一半原因。本文我们提出了一个热力学模型，该模型量化并关联了突变使 p53 失活的主要途径。我们发现 DBD 具有两种不寻常的特性——所有真核蛋白质中锌亲和力最高的特性之一，以及在缺乏锌的情况下极度不稳定性——预计这会使 p53 处于细胞内折叠/展开的边缘，而主要决定因素是可用的锌浓度。我们分析了 20 种最常见的致瘤性 p53 突变，发现 80% 会削弱锌亲和力、热力学稳定性或两者兼而有之。生物物理、基于细胞和鼠异种移植实验表明，合成的锌金属伴侣不仅可以挽救降低锌亲和力的突变，还可以挽救使 DBD 不稳定但不损害锌结合的突变。研究结果表明，锌金属伴侣每年可在美国治疗 120,500 名患者
水生食物中的快速检测：基于DNA适体传感器
摘要：ENROROXATIN（ENR）被广泛用作水生动物中疾病控制的合成氟喹诺酮抗生素。ENR适体，并开发了石墨烯氧化物荧光传感器来检测水生产品中的ENR残基。首先，ENR通过酰化反应将ENR与氨基磁珠共轭，然后通过使用SELEX筛选方法逐步筛选了显示高亲和力的适体序列。最后，在10轮SELEX筛选后，获得了6个具有高亲和力的候选适体。在其中，基于其二级结构特征，高亲和力（k d = 35.08 nm）和ENR的高特异性选择。此外，使用氧化石墨烯并重新安装6。结果表明，传感器的线性范围可以达到600 nm（R 2 = 0.986），而其最佳线性范围为1-400 nm（R 2 = 0.991），最低检测极限为14.72 nm。制备的传感器成功用于检测实际样品中的ENR，恢复范围为83.676–114.992％，大多数样品的相对标准偏差<10％。
使用具有逻辑反馈的 LLM 生成药物发现的新线索
大型语言模型 (LLM) 可用作生物和化学信息库，以生成药理学先导化合物。然而，要使 LLM 专注于特定的药物靶点，通常需要使用逐步更精细的提示进行实验。因此，结果不仅取决于对靶点的了解，还取决于对提示工程的了解。在本文中，我们将提示分为可以以标准逻辑形式编写的领域约束和简单的基于文本的查询。我们研究是否可以引导 LLM，不是通过手动优化提示，而是通过自动优化逻辑组件，保持查询不变。我们描述了一个迭代过程 LMLF（“具有逻辑反馈的语言模型”），其中使用逻辑泛化概念逐步优化约束。在任何迭代中，都会根据约束验证新生成的实例，为下一次迭代对约束的优化提供“逻辑反馈”。我们使用两个众所周知的靶点（Janus 激酶 2 和多巴胺受体 D2 的抑制）和两个不同的 LLM（GPT-3 和 PaLM）来评估 LMLF。我们表明，从相同的逻辑约束和查询文本开始，LMLF 可以引导两个 LLM 生成潜在线索。我们发现：(a) LMLF 生成的分子的结合亲和力比现有基线的结合亲和力更偏向更高的结合亲和力；(b) LMLF 生成的分子比没有逻辑反馈的分子更偏向更高的结合亲和力；(c) 计算化学家的评估表明 LMLF 生成的化合物可能是新型抑制剂。这些发现表明，具有逻辑反馈的 LLM 可能提供一种生成新线索的机制，而无需领域专家获得复杂的快速工程技能。
欧洲政治经济与公共政策
本课程有两个前提。首先，欧洲政治经济学既是比较经济学又是国际政治经济学，即它借鉴了两者的见解，并将它们结合起来，这对 CPE 和 IPE 也有启发意义。它与 CPE 的亲和力超越了对不同成员国如何塑造和应对欧盟市场一体化的有价值的研究。欧洲一体化需要政体形成，即二阶政治体系的演变，以补充成员国的一阶政体。它与 IPE 的亲和力源于这样一个事实，即欧洲一体化是一个影响欧盟以外司法管辖区和机构的过程。此外，欧盟组织是国际体系的参与者，例如气候变化谈判和国际金融监管。
Silmitasertib (CX-4945) 是一种临床使用的 CK2 激酶抑制剂，对 GSK3β 和 DYRK1A 激酶具有附加作用：结构视角
摘要：临床酪蛋白激酶 2 抑制剂 CX-4945 (silmitasertib) 对 DYRK1A 和 GSK3 β 激酶表现出显著的亲和力，这几种激酶与唐氏综合症表型、阿尔茨海默病、昼夜节律调节和糖尿病有关。这种脱靶活性为研究 DYRK1A/GSK3 β 激酶系统在疾病生物学中的影响以及可能的谱线延伸提供了机会。受这些激酶的双重抑制的启发，我们解决并分析了 DYRK1A 和 GSK3 β 与 CX-4945 的晶体结构。我们建立了一个基于量子化学的模型来合理化化合物对 CK2 α 、DYRK1A 和 GSK3 β 激酶的亲和力。我们的计算确定了 CK2 α 对 CX-4945 亚纳摩尔亲和力的关键因素。该方法可扩展到其他激酶选择性建模。我们表明，该抑制剂限制了 DYRK1A 和 GSK3 β 介导的细胞周期蛋白 D1 磷酸化，并降低了细胞中激酶介导的 NFAT 信号传导。鉴于 CX-4945 的临床和药理学特性，这种抑制活性使其成为一种有趣的候选药物，具有在其他疾病领域应用的潜力。■ 简介
Icacina 物种：选定的多靶点分子对接
摘要：利用计算机模拟评估了 Icacinol、Icacenone 和 Icaceine 对金黄色葡萄球菌的活性。使用 SwissDock 将化合物与六种蛋白质 2ZCO、1JIJ、1TVF、1N67、3TTZ 和 4H8E 对接。将结果与头孢他啶、庆大霉素、环丙沙星和亚胺培南对相同蛋白质的结果进行比较。使用 SwissADME 评估具有最佳结合亲和力的化合物的药物相似性。Icaceine (-7.45 kJ/mol) 对 1TVF 的结合亲和力与环丙沙星 (-7.44 kJ/mol) 和亚胺培南 (-7.58 kJ/mol) 相当。Icacinol (-7.68 kJ/mol) 对 3TTZ 的结合亲和力与环丙沙星 (-7.94 kcal/mol) 相当。伊卡西诺 (-7.46 kJ/mol) 对 1N67 的结合能与亚胺培南 (7.29 kJ/mol) 和环丙沙星 (-7.40 kJ/mol) 相当。伊卡西诺和伊卡西酮的结合能分别为 -6.40 kJ/mol 和 -6.75 kJ/mol，对 2ZCO 的亲和力与环丙沙星 (-6.49 kJ/mol) 相当。伊卡西诺 (-6.44 kJ/mol) 和伊卡西酮 (-6.80 kJ/mol) 对 4H8E 的结合能与环丙沙星 (-6.85 kJ/mol) 相当，而伊卡西诺 (-7.55 kJ/mol) 对环丙沙星 (-8.08 kJ/mol) 的结合能与环丙沙星 (-8.08 kJ/mol) 相当。伊卡西诺和伊卡西酮满足 Lipinski 的药物相似性条件。这两种化合物都显示出作为治疗金黄色葡萄球菌引起疾病的抗菌剂的前景。
生成针对双特异性抗体药物偶联物...
摘要 抗体药物偶联物（ADC）疗法已成为癌症免疫治疗中最有前途的方法之一。双特异性靶向可以提高 ADC 分子的特异性、亲和力和内化。催乳素受体（PRLR）和 HER2 在乳腺癌中存在串扰信号传导，与 HER2 相比，PRLR 经历了更快的内化。为了提高 HER2 ADC 的疗效并增强靶标特异性和内化，我们构建了 PRLR/HER2 靶向双特异性 ADC（BsADC）。我们从亲和力和内化方面评估了 PRLR HER2 BsADC 的表征，并使用 Cell Count Kit-8 分析进一步评估了其在人乳腺癌细胞系（BT474、T47D 和 MDA-MB-231）中的体外细胞毒性。我们的数据表明，PRLR HER2 BsADC 在结合药物后保持对两种靶向抗原的亲和力，并且与 HER2 ADC 相比表现出更高的内化效率。此外，PRLR HER2 BsADC 在体外对人类乳腺癌表现出优异的抗肿瘤活性。总之，我们的研究结果表明，通过增加靶向抗体的内化来增强抗肿瘤活性和治疗潜力是可行的，可以在体内动物模型中进一步评估。