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World File Search System伴侣蛋白
分子生物技术与健康科学系
❑ 突触可塑性中的衔接蛋白（第 9 页） ❑ 计算基因组学和基因网络 - 相互作用和基因网络（第 11 页） ❑ 神经内分泌系统的发展（第 13 页） ❑ 肿瘤生物学和心脏自身免疫中的基因表达控制（第 15 页） ❑ 衰老的特征：衰老相关综合征的分子基础（第 17 页） ❑ 生理学和病理学中的血红素动力学和线粒体代谢（第 19 页） ❑ 心脏工程和发育基因组学（HEDGE 实验室）（第 21 页） ❑ 智力障碍和多能干细胞模型（第 23 页） ❑ MicroRNA 及其与乳腺癌和黑色素瘤进展中的粘附和代谢的联系（第 25 页） ❑ 心脏中血红素的病理生理学神经系统 (第 27 页) ❑ 心血管和肺部疾病中的 PI3K 信号传导 (第 29 页) ❑ 蛋白质 - 蛋白质相互作用和人类癌症信号传导 (第 31 页) ❑ 分子伴侣蛋白在癌症进展和心脏病中的作用 (第 33 页) ❑ 干细胞生物学 (第 35 页) ❑ 癌症中的代谢共生 (第 37 页) ❑ 了解 Kras 驱动的生物学和肿瘤发生 (第 39 页) ❑ 癌细胞信号传导 (第 41 页)
回顾探索Hsp60在阿尔茨海默氏病和2型糖尿病中的作用：公共药物靶向的建议
摘要：热休克蛋白60（HSP60）是热休克蛋白（HSP）的伴侣家族的成员，主要在线粒体基质中发现。作为分子伴侣，HSP60在介导蛋白质折叠和组装中起着至关重要的作用，并且与共伴侣HSP10一起，它被认为可以维持蛋白质稳态。最近，发现它定位于非典型的，细胞体外部位，例如细胞膜或细胞外体液体，尤其是在病理条件下。从其生物学功能开始，本综述旨在全面了解HSP60在阿尔茨海默氏病（AD）和II型糖尿病（T2DM）中的潜在参与，已知这些糖尿病（T2DM）具有障碍的关键途径和分子功能障碍。文献中报道的零碎数据揭示了这种伴侣蛋白的表达水平改变或几种疾病状况之间的有趣联系。目前的工作概述了过去以及有关HSP60的最新知识及其在最重要的细胞过程中的作用，以阐明神经元HSP60，这是两种病理学的潜在常见靶标。缺乏AD患者的任何有效治愈方法使对新分子靶标的识别成为有前途的途径，在开发新药物和/或重新定位已用于T2DM的疗法方面的前进。
以蛋白质脂化为靶点研发利什曼病药物
摘要 利什曼病是由利什曼属的多种专性细胞内原生动物引起的传染病，其疾病表现为皮肤、粘膜和内脏形式。尽管利什曼病在 80 多个国家流行，并且是高发病率和死亡率的原因，但它仍然是一种被忽视的热带疾病。化疗是一线治疗方法，但目前使用的药物存在毒性副作用、给药困难和治疗时间延长的问题——此外，耐药性正在出现。新的抗利什曼病药物是公认的国际优先事项。在这里，我们回顾了对 N-肉豆蔻酰转移酶 (NMT) 作为潜在药物靶点的研究。NMT 催化 C 14 脂肪酸从肉豆蔻酰辅酶 A 到真核细胞中大量蛋白质的 N 端甘氨酸残基的共翻译转移。这种共价修饰影响底物蛋白与脂质和伴侣蛋白的稳定性和相互作用。针对杜氏利什曼原虫 NMT 的高通量筛选活动产生的新先导化合物的结构指导开发导致了强效抑制剂的发现，这些抑制剂被用于深入了解蛋白质肉豆蔻酰化在这些寄生虫中的作用，并验证 NMT 作为药物靶点。
DNAJC6 帕金森病中的神经发育和突触缺陷，可通过基因治疗
DNAJC6 编码辅助蛋白，这是一种参与突触前末端网格蛋白介导的内吞作用 (CME) 的辅助伴侣蛋白。DNAJC6 的双等位基因突变会导致一种复杂的早发性神经退行性疾病，其特征是儿童时期迅速进展的帕金森病-肌张力障碍。该疾病通常与其他神经发育、神经和神经精神特征有关。目前，尚无针对这种疾病的疾病改良治疗方法，导致发病率高且过早死亡的风险高。为了研究儿童期发病的 DNAJC6 帕金森病的潜在疾病机制，我们从三名携带致病性功能丧失 DNAJC6 突变的患者体内生成了诱导性多能干细胞 (iPSC)，随后开发了一种中脑多巴胺能神经元疾病模型。与年龄匹配和 CRISPR 校正的同源对照相比，神经元细胞模型显示出疾病特异性辅助蛋白缺乏以及突触小泡循环和稳态紊乱。我们还观察到影响腹侧中脑模式和神经元成熟的神经发育失调。为了探索病毒载体介导的基因治疗方法的可行性，用慢病毒 DNAJC6 基因转移处理 iPSC 衍生的神经元培养物，从而恢复辅助蛋白表达并挽救 CME。我们的患者衍生神经元模型提供了对辅助蛋白缺乏的分子机制的更深入见解，并为开发有针对性的精准治疗方法提供了强大的平台。
PRRSV通过双自噬受体P62和CCT2降低MDA5，以逃避抗病毒先天免疫
猪繁殖和呼吸综合征病毒（PRRSV）是一种主要的经济性病原体，已经发展了各种逃避先天免疫力的策略。抗病毒干扰素的下调在很大程度上通过利用细胞质黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）来促进PRRSV免疫抗性，这是一种感受病毒RNA的受体。在这项研究中，观察到PRRSV感染中猪MDA5的下调转录和表达水平，并探索了详细的机制。我们发现，由于两个因素，p62和MDA5之间的相互作用得到了增强：上调的激酶CK2α和K63泛素化磷酸化受体p62的磷酸化修饰和由e3 Ubiquitinase Trim21催化的猪MDA5催化的猪MDA5的K63泛素化。由于这些修改，触发了经典的p62介导的自噬。此外，猪MDA5与含有TCP1亚基2（CCT2）的伴侣蛋白相互作用，该伴侣通过PRRSV NSP3增强。这种相互作用促进了独立于泛素化的MDA5-CCT2-NSP3的骨料形成和自噬清除率。总而言之，通过两种自噬途径在PRRSV感染中发生了增强的MDA5降解：MDA5与自噬受体p62和凝集受体CCT2的结合，导致强烈的先天免疫抑制。这项研究揭示了PRRSV感染中免疫逃避的一种新型机制，并为开发新疫苗或治疗策略提供了基本见解。
HSP90 抑制剂和癌症：用于靶向治疗的前景...
摘要。热休克蛋白 90 (HSP90) 是一种重要的伴侣蛋白，通过与致癌客户蛋白和辅助伴侣相互作用来调节信号通路并纠正癌细胞中的错误折叠蛋白。抑制 HSP90 伴侣机制已被证明是一种抑制肿瘤存活、增殖、侵袭和迁移的潜在方法。已报道了许多 HSP90 抑制剂，它们通过中断 HSP90 的 ATPase 活性，从而抑制癌细胞中的致癌途径，显示出作为癌症靶向疗法的价值。这些抑制剂分为三类：i) N 端结构域 (NTD) 抑制剂；ii) C 端结构域 (CTD) 抑制剂；和 iii) 异构体选择性抑制剂。然而，这些 HSP90 抑制剂均未用于临床治疗。主要限制因素可归纳为耐药性、剂量限制性毒性和不良药代动力学特征。新型 HSP90 靶向化合物不断被发现，并在临床前和临床试验中测试其抗肿瘤功效，凸显了 HSP90 抑制剂作为癌症靶向疗法的前景。此外，当 HSP90 抑制剂与化疗、靶向药物或免疫疗法联合使用时，抗肿瘤效果有所改善。在本综述中，讨论了 HSP90 抑制剂对癌症过程管理的影响，并总结了癌症治疗中基于 HSP90 的既往和新型治疗策略。此外，还提出了未来作为癌症治疗手段进行评估的 HSP90 靶向候选药物。
DNAJC6帕金森氏症中的神经发育和突触缺陷，可适应基因治疗
DNAJC6编码辅助蛋白，辅助蛋白是一种参与间突触前末端的网格蛋白介导的内吞作用（CME）的伴侣蛋白。双重突变引起复杂的早期神经退行性疾病，其特征是童年时期迅速进行性帕金森氏症。该疾病通常与其他NEU行，神经和神经精神病学特征有关。目前，对于这种情况，没有疾病改良的治疗方法，导致了明显的发病率和过早死亡的风险。为了研究儿童发作的DNAJC6帕金森氏症的潜在疾病机制，我们从三名具有致病功能DNAJC6突变的患者中产生了诱导的多能干细胞（IPSC），并随后开发了一种中脑多发性多巴胺多发性氨基疗法的疾病模型。与年龄匹配和CRISPR校正的同基因对照相比，神经元细胞模型揭示了疾病 - 特异性辅助蛋白缺乏以及突触囊泡回收和稳态的干扰。我们还观察到影响腹中脑模式和神经元成熟的神经发育失调。探索病毒载体介导的基因治疗方法的可行性，用len tiviral dnajc6基因转移治疗了IPSC衍生的神经元培养物，该基因恢复了辅助素的表达并营救了CME。我们的患者衍生的神经元模型提供了对辅助蛋白缺乏症的分子机制的更深入的见解，以及用于开发靶向精确治疗方法的强大平台。
针对食欲调节激素的自身抗体作用的当前方面和肠道微生物组在饮食失调中
在肠道，脑，微生物组和脂肪组织（在）中合成的食欲刺激（甲状腺素）和抑制食欲抑制（厌食）信号之间的平衡和相互作用似乎在食物内部和饮食行为和喂养行为，焦虑和喂养行为和抑郁症的调节中起着至关重要的作用。控制能量平衡机制的失调可能导致饮食失调，例如神经性厌食症（AN）和神经性贪食症（BN）。A是一种精神病，由慢性自我诱导的极端饮食限制定义，导致体重极低和肥胖。bn被定义为失控的暴饮暴食，这是通过自我引起的呕吐，禁食或过度运动来补偿的。最近描述了某些与肠道菌群相关的化合物，例如细菌性伴侣蛋白大肠杆菌酪蛋白酪蛋白酶B（CLPB）和食物来源的抗原，旨在触发自身抗体与食欲调节的激素和神经传输的交叉反应的产生。肠道微生物组可能是AT和能量稳态的潜在操纵剂。因此，对食欲，情感，情绪和营养状况的调节也受到神经免疫内分泌机制的控制，该机制通过针对神经肽，神经活性代谢物和肽的自身抗体的分泌来控制。在AN和BN中，胆碱能，多巴胺能，肾上腺素能和血清素能继电器可能导致异常，肠道和脑激素分泌。我们期望新知识可用于开发一种新型的预防和治疗方法，以治疗AN和BN。本综述总结了有关肠道营养不良，肠道渗透性，短链脂肪酸（SCFA），粪便微生物移植（FMT），血液脑屏障的渗透性以及在饮食失调中的肠脑屏障渗透性以及自身抗体的最新知识。
引用：Klaihmon，P.，Khuhapinant，A.，Kheansaard，W.，Pattanapanapanapanasat，K。（2024）。细胞来源的微粒的内在化触发内皮
与非跨性切除术和健康的个体相比，在进行脾切除术的Thalassexymia患者中，循环MPS的水平显着升高，并且这些MPS中的大多数来自血小板和红细胞。10,11 Thalassexymia MPS的蛋白质组学分析表明，它们含有高水平的活性氧，热休克蛋白和其他伴侣蛋白，这可能促进thalassemia患者观察到的TEE过程。12我们还发现，Thalassexymia MPS对血小板激活和白细胞 - 血压 - 骨骼聚集的促凝作用。13最近，Kheansaard等。 通过增强促凝介质，炎症细胞因子以及内皮粘附分子的表达，证实了来自脾脏的患者的MPS诱导内皮细胞激活和随后的内皮单位细胞粘附。 14然而，尚未记录通过暴露于MP的上调的其他内皮促炎标记。 我们认为，对某些促炎基因（包括IL1B，IL6，CXCL8，CD40和CCL2）以及其细胞因子的更详细研究可能会提供一些重要的线索，以了解来自β-硫代硫0-甲状腺肿/HBE患者在寄生虫细胞上的潜在MPS的潜在作用。 因此，此处报道的研究的基本原理。13最近，Kheansaard等。通过增强促凝介质，炎症细胞因子以及内皮粘附分子的表达，证实了来自脾脏的患者的MPS诱导内皮细胞激活和随后的内皮单位细胞粘附。14然而，尚未记录通过暴露于MP的上调的其他内皮促炎标记。我们认为，对某些促炎基因（包括IL1B，IL6，CXCL8，CD40和CCL2）以及其细胞因子的更详细研究可能会提供一些重要的线索，以了解来自β-硫代硫0-甲状腺肿/HBE患者在寄生虫细胞上的潜在MPS的潜在作用。因此，此处报道的研究的基本原理。
针对布鲁格达综合征、心律失常和轻度心肌病小鼠模型的蛋白质运输调节剂 MOG1 的基因治疗
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种致命的心律失常，在高发地区约占所有猝死的 4%。SCN5A 编码心脏钠通道 Na V 1.5，并导致 25% 至 30% 的 BrS 病例。本文，我们报告了一种 BrS 敲入 (KI) 小鼠模型 (Scn5a G1746R/+)。杂合 KI 小鼠重现了 BrS 的一些临床特征，包括心电图上的 ST 段异常（明显的 J 波）和自发性室性心动过速 (VT)、癫痫发作和猝死。VT 是由心脏动作电位时限缩短和 3 期晚期早期后去极化引起的，同时伴有钠电流密度 (I Na) 降低以及 Kcnd3 和 Cacna1c 表达增加。我们开发了一种基因疗法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 载体介导的 MOG1 递送来上调 MOG1，MOG1 是一种与 NaV 1.5 结合并将其运送到细胞表面的伴侣分子。之所以选择 MOG1 进行基因治疗，是因为 SCN5A 编码序列 (6048 个碱基对) 很大，超过了 AAV 载体的包装能力。AAV9-MOG1 基因疗法增加了 NaV 1.5 和心室 I Na 的细胞表面表达，逆转了 Kcnd3 和 Cacna1c 表达的上调，使心脏动作电位异常正常化，消除了 J 波，并阻断了 Scn5a G1746R/+ 小鼠的 VT。基因疗法还挽救了具有 SCN5A 突变 p.D1275N 的杂合人源化 KI 小鼠的心律失常和收缩功能障碍的表型。使用小型伴侣蛋白可能对于靶向超出 AAV 载体大小容量的致病基因具有广泛的意义。