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World File Search System分子结构
人工智能在冷冻电镜中从头分子结构建模方面的进展
低温电子显微镜（cryo-EM）已成为确定大型蛋白质复合物和分子组装体结构的主要实验技术，2017 年的诺贝尔奖就是明证。尽管低温电子显微镜已得到极大改进，可以生成包含大分子详细结构信息的高分辨率三维（3D）图谱，但利用这些数据自动构建结构模型的计算方法却远远落后。传统的低温电子显微镜模型构建方法是基于模板的同源性建模。当数据库中找不到模板模型时，手动从头建模非常耗时。近年来，使用机器学习（ML）和深度学习（DL）的从头低温电子显微镜建模已成为大分子结构建模中表现最好的方法之一。基于深度学习的从头低温电子显微镜建模是人工智能的重要应用，其成果令人印象深刻，对下一代分子生物医学具有巨大潜力。因此，我们系统地回顾了具有代表性的基于 ML/DL 的从头低温电子显微镜建模方法。并从实践和方法论的角度讨论了它们的意义。我们还简要介绍了低温电子显微镜数据处理工作流程的背景。总体而言，本综述为从头分子结构建模的人工智能 (AI) 现代研究以及这一新兴领域的未来方向提供了入门指南。
化学 4424B 分子结构和...
作业迟交。逾期提交的作业将在截止日期后 24 小时内接受，不会受到处罚，但逾期提交的作业将被拒绝。根据无障碍教育的建议，拥有适当便利条件的学生可以申请延长一次截止日期。此延期不能超过正常截止日期后的 7 天，因为评分作业通常会在那个时候返回。拥有残疾便利条件的学生如果要求延长延期，将被免除，错过的作业的权重将转移到期末考试中。
HelixFold3的技术报告用于生物分子结构预测
AlphaFold系列以明显的精度（通常与实验方法匹配）转化了蛋白质结构的预测。alphafold2，Alphafold-Multimer和最新的AlphaFold3在预测单蛋白链，蛋白质复合物和生物分子结构方面取得了显着的进步。虽然Alphafold2和Alphafold-Multimer是开源的，可以促进快速可靠的预测，但Alphafold3仍然可以通过有限的在线服务器部分访问，并且尚未开源，从而限制了进一步的开发。为了应对这些挑战，PaddleHelix团队正在开发HelixFold3，旨在复制Alphafold3的功能。利用先前模型和广泛数据集的见解，HelixFold3在预测常规配体，核酸和蛋白质的结构方面达到了与Alphafold3相当的精度。HelixFold3的最初发布可作为GitHub的开源供学术研究，有望推进生物分子研究并加速发现。最新版本将在HelixFold3 Web服务器上不断更新，从而提供交互式可视化和API访问。
特邀演讲人工智能与结构生物学：生物分子结构测定的未来
我们是否能够充分利用这一潜力将取决于我们使用机器学习的方式：训练数据必须经过精心设计，方法需要使用适当的架构，并且必须严格评估输出，这甚至可能需要解释人工智能决策。在本次演讲中，我们将概述机器学习在结构生物学中的当前应用，包括我们自己工作中的示例、实验人员如何使用折叠预测方法以及人工智能未来如何改变晶体学。[1] Thorn, A.* (2022). Curr. Opin. Struct. Biol. 74 , https://doi.org/10.1016/j.sbi.2022.102368。
剖析成年神经干细胞的时空多样性突触囊泡的分子结构-MDC存储库
在这项研究中，Kravčenko及其同事提高了我们对突触囊泡（SVS）（SVS）的理解，这对于神经递质的存储和释放至关重要。采用冷冻电子断层扫描，该研究表征了SV蛋白的多样性，其中包括SV表面上的小蛋白，内部的细长蛋白，以及随机分布在SVS表面的大V -ATP酶。v - ATPase结构显示出另一种跨膜相互作用伴侣突触素。这项研究在网格蛋白涂层的网状蛋白笼中发现了v- ATPases，并在囊泡上部分组装了网状蛋白涂层，并在神经元内和神经元内部，提供了对其结构对称性的见解。此外，该研究确定了细胞膜附近没有囊泡的网状蛋白篮。这些发现突出了SV的复杂分子结构，提供了广泛的透视图并补充了传统的蛋白质组学分析和荧光显微镜。
在分子结构中引入溴是药物设计的良好策略
如今，对新药的探索导致了成千上万种新物质的开发。有效的药物设计策略之一是修改先前获得和研究过的物质。一种非常流行的修改是将卤素引入药物结构，最常见的是氟或氯原子。然而，将溴引入潜在药物的结构也有许多优点。一个很好的例子是从海洋生物中提取的天然物质，这些物质已被研究并证明对各种疾病有效，包括耐药细菌的抗生素治疗。许多研究证明了溴及其同位素在治疗中的使用是合理的（包括诊断成像和放射治疗）。为了更好地解释“溴化”的影响，许多研究人员将这种现象描述为“卤素键”。由于有机分子卤素原子中存在所谓的“σ-空穴”，因此可以形成这些键，从而导致分子间和分子内相互作用的变化。此类变化可以对药物-靶标相互作用产生有利影响。溴化的优点包括提高治疗活性、对药物代谢产生有益影响以及延长药物作用时间。此外，重原子效应现象可用于提高光动力疗法和放射增敏的有效性。不幸的是，“溴化”并非没有缺点，我们可能包括增加毒性作用和在生物体内的积累。
可视化鼠大脑中tau病理的原位分子结构
Hana Nedozrálová 1 , Pavel Křepelka 1 , Muhammad Khalid Muhammadi 2 , Žilka Norbert Žilka 2 , Jozef Hritz 1 1 Central European Institute of Technology, Masaryk University, Brno, Czech Republic, 2 Institute of Neuroimmunology, Slovak Academy of Science, Bratislava, Slovakia Background包括。旨在使病理tau蛋白聚集体的积累是许多神经退行性疾病的标志，包括阿尔茨海默氏病。神经元中错误折叠的tau的积累是有毒的，它破坏了细胞生理学，导致神经元死亡和tau在整个大脑中的传播。TAU病理的影响包括轴突运输，线粒体和溶酶体功能障碍以及突触变性。 尽管在理解tau病理学方面取得了进步，但最初的tau错误折叠，原纤维形成，跨连接的神经元的病理传播以及随后在单个神经元水平上的细胞毒性仍然不清楚。 我们的目的是直接在鼠类鼠模型的玻璃化脑组织中可视化分子结构的病理变化。 可视化天然超微结构的方法我们使用玻璃化的新鲜大脑而无需染色或固定。 我们将以低温为中心的离子束铣削（FIB）和生物对比度扫描电子显微镜（SEM）与羊角层上的冷冻电子层析成像（Cryo-ET）结合在一起。 Helios Hydra V显微镜的冷冻等离子体-FIB/SEM设置允许对非染色的玻璃体水合生物样品进行成像，在纳米分辨率中具有高生物学对比度的非染色玻璃化水合生物样品，允许体积成像覆盖比冷冻-ET中使用的典型lamella更宽的面积。TAU病理的影响包括轴突运输，线粒体和溶酶体功能障碍以及突触变性。尽管在理解tau病理学方面取得了进步，但最初的tau错误折叠，原纤维形成，跨连接的神经元的病理传播以及随后在单个神经元水平上的细胞毒性仍然不清楚。我们的目的是直接在鼠类鼠模型的玻璃化脑组织中可视化分子结构的病理变化。可视化天然超微结构的方法我们使用玻璃化的新鲜大脑而无需染色或固定。我们将以低温为中心的离子束铣削（FIB）和生物对比度扫描电子显微镜（SEM）与羊角层上的冷冻电子层析成像（Cryo-ET）结合在一起。Helios Hydra V显微镜的冷冻等离子体-FIB/SEM设置允许对非染色的玻璃体水合生物样品进行成像，在纳米分辨率中具有高生物学对比度的非染色玻璃化水合生物样品，允许体积成像覆盖比冷冻-ET中使用的典型lamella更宽的面积。导致此海报，我们介绍了原位可视化工作流程，并展示了初步的生物对比冷冻式纤维/SEM/SEM图像以及受tauopathy影响的鼠大脑组织的层状。结论我们表明，新型的生物对比度冷冻质量fib/sem成像工作流程可用于无需化学固定的病理组织的超微结构表征，并且与lamella callout和situ Cryo-et的结合为揭示神经变性细胞的细节提供了出色的工具。承认这项工作已获得捷克科学基金会（22-15175i）的资金。我们承认Cero-Electron显微镜和层析成像核心设施CIISB的CEITEC MU，指导CZ Center，由Meys CR（LM2023042）和欧洲区域发展基金会“ UP CIISB”（No.cz.02.1.01/0.0/0.0/18_046/0015974）。
发现DNA及其分子结构
在国王学院（King's College），威尔金斯（Wilkins）在瑞士科学家鲁道夫·辛格（Rudolf Singer）从小腿胸腺获得的Ram Sperm和DNA上从事X射线衍射工作。Singer实验室的DNA比以前隔离的DNA完整得多。Wilkins发现，可以从该浓缩的DNA溶液中产生薄螺纹，该溶液中包含高度有序的DNA阵列，适合于生产X射线衍射图案。使用小心捆绑的这些DNA螺纹并将其保持水分，Wilkins和研究生Raymond Gosling获得了DNA的X射线照片，这表明Singre样品中的长而薄的DNA分子在这些线中具有常规的晶体样结构。莫里斯·威尔金斯（Maurice Wilkins）与詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）分享了1962年的生理学或医学贵族奖。
揭开空间分辨率自身免疫性甲状腺疾病的分子结构
自身免疫性甲状腺疾病（AITD），例如Graves疾病（GD）或Hashi-Moto的甲状腺炎（HT）是器官特异性疾病，涉及甲状腺组织的不同成分之间的复杂相互作用。在这里，我们使用空间转录组学探索存在于甲状腺组织中的不同细胞的分子结构，异质性和位置，包括甲状腺卵泡细胞（TFC），基质细胞，如纤维卷素细胞，例如卷布细胞，内皮细胞，内皮细胞和甲状腺纤维细胞。我们在AITD患者的甲状腺样品中鉴定出具有上调的CD74和MIF表达的受损的抗原呈递TFC。此外，我们辨别结缔组织中的两个主要纤维细胞亚群，包括ADIRF +肌细胞细胞，主要富含GD，以及富含HT患者的弹药纤维细胞。我们还证明了AITD中的Fenstryplatsplvap +容器的增加，尤其是在GD中。我们的数据揭示了可能在AITD发病机理中起作用的基质和甲状腺上皮细胞亚群。
超出分子结构-RSC出版
对肠道微生物组和饮食组成部分之间相互作用的越来越多的知识促使食品安全机构（例如EFSA）探索将肠道微生物组分析整合到对食品添加剂和食品添加剂的法规科学风险评估中，以及其他事项。12,13在最近的工作中，使用动态肠道菌群模拟器（BFBL肠模型，14），我们观察到在CGN喂养的微生物群的渗透性效应中的剂量依赖性响应，当与肠上表上皮细胞孵育时，与介质相等，但在Incect中均与Incect Incect uc e效应。15进行体内研究时，可以通过在肠道微生物群，免疫细胞和上皮之间进行足够的通信来评估肠内稳态。在小鼠中，腹膜白细胞的功能能力和氧化还原状态是肠内稳态的良好标志，但也是一般的稳态反应和动物的健康状况。16 - 18关于CGN对白细胞功能和氧化应激的影响的稀缺研究，这些研究显示出矛盾的结果。19 - 21此外，CGN摄取对小鼠腹膜白细胞的几种相关免疫功能和氧化还原参数的影响尚不清楚。因此，这项研究的目的是在评估CGN的喂养CGN的体内效应，对CHILNEN评估的暴露值，4对肠道菌群和年轻雄性小鼠的肠稳态。