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奎宁、氯喹和……的分子对接
用于治疗 COVID-19 的药物研究仍然具有挑战性。SARS-CoV-2 通过血管紧张素转换酶 (ACE2) 受体进入人体。SARS-CoV-2 的 S（刺突）蛋白结构与 ACE2 受体的活性位点相互作用，该活性位点定义为肽酶结构域，由 Gln24、Asp30、His34、Tyr41、Gln42、Met82、Lys353、Arg357 组成。这项工作研究了三种喹啉类抗疟药物与 ACE2 受体肽酶结构域的相互作用。从蛋白质数据库下载了人 ACE2 受体的 X 射线晶体结构。使用 MarvinSketch 构建配体，并使用 LigandScout 中的 MMFF94 进行几何优化。能量最小化的配体对接至 ACE2 受体的肽酶结构域。结果表明，氯喹、羟氯喹和奎宁可以与 ACE2 受体肽酶结构域中的氨基酸残基相互作用。在这三种化合物中，奎宁对 ACE2 受体的亲和力最强（-4.89 kcal/mol），其次是羟氯喹（-3.87 kcal/mol）和氯喹（-3.17 kcal/mol）。总之，奎宁、氯喹和羟氯喹可以通过与 ACE2 受体肽酶结构域中的 Lys353 残基相互作用来阻断 SARS-CoV-2 病毒的感染，因此有可能用作 COVID-19 解毒剂。这项研究将为喹啉类抗疟药物抑制 SARS-CoV-2 病毒感染的机制提供更多见解。关键词：ACE2 受体，COVID-19，氯喹，羟氯喹，奎宁，SARS-CoV-2
OGG1的小分子激活可增强氧化性DNA损伤的修复
两种 OGG1 调节剂均减少了 KBrO 3 诱导的 AP 位点（图 2G），我们发现 TH5487 的 DNA 链断裂（γH2AX）更少（图 2H），表明 OGG1 糖基化酶活性受损会导致 AP 位点数量减少。相反，我们发现 TH10785 的 DNA 链断裂（γH2AX）更多（图 2H），证实 TH10785 在细胞中的催化活性会导致 DNA 链断裂。总之，这些结果表明 TH10785 激活的 OGG1 具有新的细胞作用，即比 8-oxoG 更倾向于 AP 位点。接下来，我们测试了 TH10785 在细胞中诱导 β,δ 消除的程度。我们假设同时刺激 β,δ-消除和阻断 PNKP1 活性应会使系统因未修复的 DNA 单链断裂而超载（图 1A）。因此，在单独暴露于 OGG1 抑制剂或激活剂（图 3A、图 S26）和类似化合物（表 S6 和图 3B）或与 PNKP1i 联合使用的 U2OS 细胞中，使用标记物 γH2AX 和 53BP1 通过 IF 测量 DDR。我们发现 PNKP1 抑制剂只有与引起体外 β,δ-裂解酶活性的 OGG1 激活剂联合使用时才会诱导强 DDR。为了评估这种因果关系，我们使用 RNA 测序监测转录变化，发现 PNKP1i 与 TH10785 联合使用（而非单独使用）会诱导识别和修复 DNA 双链断裂的关键参与者的转录显着上调（图 3C）。此外，TH10785 与 PNKP1 抑制相结合时细胞活力降低，但 TH5487 则不会降低（图 3D 和 3E）。这些结果表明，TH10785 激活 OGG1 β,δ-裂解酶活性在体外和细胞内均会发生，并且 PNKP1 对于避免 DNA 损伤的积累和随之而来的细胞死亡至关重要。总之，我们提出了一种新概念，即通过酶导向的小分子催化剂诱导 OGG1 β,δ-裂解酶活性，结合到酶的活性位点（图 3F、S27 和 S28）。TH10785 的存在引起的新催化功能更倾向于 AP 位点而不是 8-oxoG，并在体外和细胞内产生 PNKP1 依赖性。改善或重新规划处理氧化性DNA损伤的修复途径对许多疾病（如炎症、癌症、阿尔茨海默氏症或衰老）具有重要意义，这里概述的概念允许以新的方式控制和重新规划修复途径（24）。
PD-1抑制剂在MSS/PMMR转移性结肠癌中结合放疗和GM-CSF：病例报告 COVID-19中的细胞免疫力以及共同可变免疫差的其他感染 DNA分子在自然界中的应用 谁以及如何，网络驱动的炎症中的DNA传感器 癌症相关的卡希克西亚和潜在治疗策略中的异常脂质代谢 表观遗传改变的巨噬细胞促进了与糖尿病相关的动脉粥样硬化的发展 一种量子知情方法进行健康传播研究的案例
化学性侵犯转移性结直肠癌（MCRC）的患者预后不佳。使用程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂的应用鼓励改善MCRC微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复维修剂（DMMR）的生存。不幸的是，对于MCRC而言，微卫星稳定（MSS）/优先不匹配修复（PMMR）无效，占MCRC的95％。放射疗法可以通过直接杀死肿瘤细胞并诱导阳性免疫活性来促进局部控制，这可能有助于协同进行免疫疗法。我们介绍了一名先进的MSS/PMMR MCRC患者，该患者在第一线化学疗法，姑息手术和二线化学疗法结合靶向疗法后患有进行性疾病（PD）。然后，患者接受了PD-1抑制剂的疗法，结合了放射疗法和粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）。根据实体瘤版本1.1（recist1.1）的反应评估标准，该患者在三年后与无进展生存期（PFS）的三重疗法后显示了完全反应（CR），迄今为止已有2年以上的时间。患者除疲劳（1级）外没有其他明显的不良反应。三合一疗法为转移性化学难治性MSS/PMMR MCRC患者提供了有希望的策略。
高海拔的大脑：从分子信号传导到认知性能
高海拔（HA）（将其定义为海拔2500 m以上的海拔高度），由多种恶劣的环境条件进行了特征。大多数生理适应发生在响应大气压力下的响应，导致氧气压力降低并导致血液氧化饱和度降低（SPO 2），低氧血症。大脑容易受到氧气供应改变的影响。因此，HA暴露会导致情绪状态的不良变化，例如抑郁症[1]和焦虑[2]，以及神经认知的改变，例如记忆障碍[3]以及短期和长期HA暴露后的注意力障碍[4，5]。尽管许多报道涉及在上升到HA后发生的生理和神经系统改变，但对HA的长期和永久居民的认知和脑改变的研究较少。大脑功能不仅受到上升后的缺氧影响[6] [6]，而且在HA [7]和天然高地的长期暴露后也受到了影响[8]。在暴露于HA的未批准的个体中，睡眠方式可能已经在1600 m以上的海拔高度上受到影响，在某些人的2500 m ON和3000 m以上的受试者中，情绪状态的变化会在某些个体中观察到欣快感或抑郁症的变化。情绪状态改变，包括欣快，争吵，烦躁和冷漠，在快速急性暴露于HA并在48至52 h后返回基线状态后暂时发生[9-11]。In contrast, short- and long-term exposure to HA causes biological, inflam- matory, and structural brain changes that increase the risk of experiencing anxiety and depression symptoms [ 12 ] and neurocognitive dysfunctions such as slower reaction times, reduced attention (>3500 m), impaired learning, spatial and working memory (>4000 m), and impaired retrieval (>5500 m) (Figure 1 ) [ 7 , 8、13、14]。
通过呼吸道感染对肺泡景观的形成和肺免疫的长期后果 人类小亚基的核仁成熟 饮食能量水平对压力肉鸡的性能，血浆参数和中央AMPK水平的影响 使用组合优化的可再生发电资产 “我的数据组织和您的数据组织一样好”谬误 优化均质M4钢微结构的有向能量沉积过程的激光功率 基于大脑的预测的挑战和前景 在格陵兰收集风能并将其作为电或能量富含能量的分子出口 鳞茎的神话般的故事。 | Rev Sen 欧洲多学科肿瘤委员会支持Cross 微生物外多糖的进步 b''
呼吸道感染，尤其是病毒感染以及其他外部环境因素，已显示出深远影响肺中巨噬细胞种群。尤其是，肺泡巨噬细胞（AMS）是呼吸道感染期间重要的前哨，其消失为招募的单核细胞（MOS）开辟了一个细分市场，以区分居民巨噬细胞。尽管这个话题仍然是激烈辩论的重点，但AMS的表型和功能在炎症性侮辱后重新殖民地殖民地的殖民地（例如感染）似乎部分取决于其起源，但也取决于局部和/或系统的变化，这些变化可能在表观遗传学水平上被划界。呼吸道感染后的表型改变具有长期塑造肺免疫力的潜力，从而导致有益的反应，例如保护过敏性气道侵入或对其他感染的保护，但与免疫病理发展相关时也有害反应。本综述报告了病毒诱导的肺巨噬细胞功能改变的持续性，并讨论了这种烙印在解释个体间和终生免疫变化中的重要性。
使用挂锁探针解剖分子特征以解释病理状态 Anastasia Magoulopoulou
摘要 生命科学领域的最新技术进步极大地提高了我们以前所未有的深度在分子水平上解决科学问题的能力。自推出以来，下一代测序 (NGS) 实现了高通量分析，随着时间的推移，变得越来越普及和负担得起，塑造了研究和临床应用的未来。空间分辨转录组学 (SRT)，特别是原位测序 (ISS)，提供单细胞转录组数据，同时保留周围组织微环境的组织病理学背景。本论文探讨了挂锁探针与原位测序 (ISS) 或下一代测序 (NGS) 结合的应用，以解决与特定疾病相关的问题。在论文 I 中，我们研究了结核分枝杆菌 (Mtb) 与结核病感染小鼠肺中免疫细胞之间的空间相互作用，绘制了细菌簇和单个细菌附近的免疫相关转录本。我们的研究结果表明，在 Mtb 抗性的 C57BL/6 小鼠中，靠近单个细菌的巨噬细胞活化。相比之下，在易感染结核分枝杆菌的 C3HeB/FeJ 小鼠的肺组织中占主导地位的组织化肉芽肿未富集免疫激活转录本。这种方法提供了对结核病免疫反应的见解，并强调了空间分辨转录组学在研究宿主-病原体相互作用方面的能力。在论文 II 中，我们研究了非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的肿瘤微环境，重点研究了 T 细胞克隆性的影响。我们将 TCR 克隆性与基因突变、肿瘤免疫特征和对免疫疗法的反应联系起来。我们的数据显示，高 TCR 克隆性与高肿瘤突变负担、发炎的肿瘤表型以及对检查点抑制剂的反应改善有关，这表明其有可能成为 NSCLC 个性化免疫治疗的生物标志物。在论文 III 中，我们在空间上探索了新辅助治疗期间选定的 NSCLC 组织中的 TCR 模式和免疫细胞分布，这些组织具有匹配的未受影响的淋巴结，以及 HER2+ 乳腺癌病例。我们注意到，与匹配的淋巴结相比，癌症组织中的 TCR 多样性较低。我们的数据进一步揭示了扩增克隆型（主要是 CD8 T 细胞）的区域优势，这些克隆型位于靠近癌症区。总体而言，这些结果证明了 ISS 在提供诊断组织样本中肿瘤免疫微环境中克隆 T 细胞扩增之间相互作用的关键空间细节方面的实用性，特别是在治疗环境中。在论文 IV 中，我们开发了一种基于分子倒置探针 (MIP) 的经济高效的检测血液样本中微生物病原体和抗菌素耐药性标志物的检测方法，即使在资源匮乏的环境中也能提供高特异性和灵敏度。MIP 方法简化了病原体检测，无需进行大量的样品制备或生物信息学分析，使其成为资源匮乏地区监测传染病的便捷工具。总的来说，这项工作展示了挂锁探针和先进技术的应用，以加深我们对疾病的了解并改善诊断和个性化治疗。
头颈癌发病机制中的分子途径和靶向治疗
头颈癌 (HNC) 表现出显著的异质性，包括不同的细胞来源、解剖位置和病因因素，再加上普遍的晚期诊断，给临床管理带来了重大挑战。基因组测序工作揭示了调节细胞增殖和存活的关键信号通路的广泛改变。针对这些失调通路的疗法设计计划正在进行中，几种候选分子正在进入临床评估阶段，包括 FDA 批准的用于 K-RAS 野生型、EGFR 突变型 HNSCC 治疗的 EGFR 靶向单克隆抗体西妥昔单抗等药物。非编码 RNA (ncRNA) 由于其在生物体液中的稳定性增强以及在 HNC 环境中的细胞内和细胞间信号传导中的重要作用，现在被认为是疾病管理的有力生物标志物，可催化进一步完善的诊断和治疗策略，更接近个性化医疗的要求。预计，对 HNC 特有的基因组和免疫学特征的深入了解将有助于更严格地评估靶向疗法的利弊，优化其临床部署，并促进治疗方法的创新进步。本综述介绍了驱动头颈部恶性肿瘤发生发展的 HNC 分子机制和突变谱的最新情况，并探讨了它们对推进诊断方法和精准治疗的意义。
多激酶抑制剂在治疗晚期肝细胞癌的治疗中：当前的临床应用和分子机械
高级肝细胞癌（HCC）是一个强大的公共卫生问题，具有有限的治疗方法。Axitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，是一种有效的选择性第二代抑制剂，是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的有效的第二代抑制剂。这种抗血管生成药物在包括晚期HCC在内的各种实体瘤中具有有希望的活性。目前，尚无相关评论文章总结了Axitinib在高级HCC中的确切作用。在这篇综述中，包括24项合格研究（临床研究中的7项研究，八项实验研究和9项临床试验）进行进一步评估。随机或单臂II期试验表明，与安慰剂治疗晚期HCC相比，Axitinib不能延长总体存活率，但是观察到了无进展生存期和肿瘤进展的时间的改善。实验研究表明，HCC中Axitinib的生化作用可能受其相关基因和影响的信号级联的调节（例如VEGFR2/PAK1，CYP1A2，CAMKII/ERK，AKT/MTOR和MIR-509-3P/PDGFRA）。FDA批准的索拉非尼与Nivolumab（PD-1/PD-L1的抑制剂）合并为治疗晚期HCC的第一线方案。由于Axitinib和Sorafenib都是酪氨酸激酶抑制剂以及VEGFR抑制剂，因此与抗PDL-1/PD-1抗体结合的Axitinib在抗肿瘤效应的高级HCC中也可能具有巨大的潜力。当前的评论突出了晚期HCC中轴替尼的当前临床应用和分子机制。通过结合Axitinib和先进的HCC中的其他治疗方法来朝着临床应用迈进，在不久的将来仍有更多的研究。
定量性状基因座的分子映射，以抵抗西红柿早期疫病
早期疫病（EB），由linariae（Neerg。）（SYN。A。tomatophila）Simmons是一种影响世界各地的西红柿（Solanum lycopersicum L.）的疾病，具有巨大的经济影响。本研究的目的是绘制与西红柿中EB耐药性相关的定量性状基因座（QTL）。F 2和F 2：3的映射种群由174条线组成，这些群体在2011年的自然条件下评估了NC 1celbr（抗性）×Fla。7775（易感性），并通过人工接种在2015年的温室中进行了自然条件评估。总共使用了375个具有特定PCR（KASP）测定法的基因分型父母和F 2种群的分析。表型数据的广泛遗传力估计为2011年和2015年的疾病评估分别为28.3％和25.3％。QTL分析显示，六个QTL与染色体2、8和11（LOD 4.0至9.1）上的EB抗性相关，解释了3.8至21.0％的表型变异。这些结果表明，NC 1celbr中EB耐药性的遗传控制是多基因的。这项研究可能有助于将EB抗性QTL和标记辅助选择（MAS）进一步绘制，以将EB耐药基因转移到精英番茄品种中，包括扩大番茄中EB耐药性的遗传多样性。
对治疗患者治疗疾病的紧凑和精确CAS分子的设计和表征Silvis MR 1，Yang X 1，Swan Rt 1，Tcheau T 1，A
在这里，我们提出了一种用于全面PAM表征的新型细胞分析，该测定忠实地报告了人类细胞中不同DCAS蛋白的PAM要求。These assays enable accurate detection of greatly expanded PAM profiles for our lead dCas effectors (dCasONYX, dCasRUBY, dCas- TOPAZ), enabling the efficient targeting of disease-causing genes.These assays enable ongoing engineering and character- ization of our novel dCas in relevant genomic contexts to facili- tate their translation to therapeutics.总的来说，我们介绍了在我们的宝石表观遗传编辑平台的核心优化紧凑和精确的CAS分子的工作，并证明了它们广泛的效用，这是治疗患者中棘手疾病的主要进步。