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World File Search System前列腺素
非甾体抗炎药作为组成型和诱导型环氧合酶抑制剂的选择性
摘要 组成性环氧合酶（COX-1；前列腺素内过氧化物合酶，EC 1.14.99.1）在生理条件下存在于细胞中，而 COX-2 则由某些细胞因子、有丝分裂原和内毒素诱导，可能是在病理条件下，如炎症。因此，我们评估了一些非甾体抗炎药对完整细胞、破碎细胞和纯化酶制剂中 COX-1（在牛主动脉内皮细胞中）和 COX-2（在内毒素激活的 J774.2 巨噬细胞中）活性的相对抑制作用（绵羊精囊中的 COX-1；绵羊胎盘中的 COX-2）。阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对破碎细胞和纯化酶制剂的效力相似，表明物种没有影响。在所有使用的模型中，阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对 COX-1 的抑制剂作用比对 COX-2 的抑制剂作用强。尽管 IC50 值不同，但阿司匹林和吲哚美辛的相对效力在不同模型之间仅略有不同。布洛芬对完整细胞中的 COX-2 的抑制剂作用比对破碎细胞或纯化酶中的 COX-2 的抑制剂作用强。水杨酸钠对完整细胞中的两种 COX 异构体都是一种弱抑制剂，对破碎细胞或纯化酶制剂中的 COX 均无效。双氯芬酸、BW755C、对乙酰氨基酚和萘普生对完整细胞中的 COX-1 和 COX-2 的抑制剂作用大致相同。BF 389 是一种目前正在人体中测试的实验药物，它是完整细胞中 COX-2 最有效和最具选择性的抑制剂。因此，这两种酶之间存在明显的药理学差异。利用这些 COX-1 和 COX-2 活性模型，可以鉴定出副作用可能小于现有疗法的 COX-2 选择性抑制剂。一些抑制剂在完整细胞中的活性比在纯化酶中的活性高，这表明纯酶制剂可能无法预测治疗作用。
药效团
炎症是影响全球超过 15 亿人的严重公共卫生问题 [1]。其症状包括发热、疼痛、发红、肿胀和功能丧失 [2]。炎症与许多慢性疾病有关，例如糖尿病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病和自身免疫性疾病 [3-6]。这些使人衰弱的疾病会对患者的生活质量产生重大影响 [7, 8]。抗炎药物的几种作用机制之一是抑制花生四烯酸代谢，该代谢由环氧合酶 (COX) 酶介导，特别是 COX-1 和 COX-2 [9-12]。这两种同工酶的序列几乎相同，唯一的不同之处在于 COX-1 中 523 位的异亮氨酸被 COX-2 中的缬氨酸取代 [13]。异亮氨酸比缬氨酸大，因此可以阻止体积较大的分子（容易与 COX-2 结合）进入 COX-1 的空间位阻侧结合口袋。COX-1 是一种组成酶 [14]，对维持组织稳态至关重要，尤其负责产生保护胃内层的天然粘液层 [15, 16]。抑制 COX-1 的药物可能会产生不良反应，例如胃溃疡，这是由于胃中细胞保护性前列腺素的产生减少所致。相反，可诱导的 COX-2 [14] 仅在炎症细胞中表达。因此，那些选择性作用于 COX-2 的药物不会引起与 COX-1 抑制相关的副作用 [17]。传统的 NSAID 是非选择性的；也就是说，它们通过抑制 COX-1 和 COX-2 的活性起作用。较新的 NSAID，特别是所谓的“昔布类”[18-20]，对 COX-2 具有显著的选择性。一般来说，市场上现有的 NSAID 具有一系列特定于特定药物的不良副作用 [21, 22]。因此，发现副作用最小或轻微的新型抗炎化合物仍然是一个活跃的研究领域。药物发现中的一种谨慎技术涉及根据已知活性化合物设计或发现新的化学结构。它需要开发作为分子特性函数的生物活性定量模型。
使用 DNA 编码化学技术鉴定有效的泛 Ephrin 受体激酶抑制剂
EPH 受体 (EPHs) 是酪氨酸激酶的最大家族，在与 Ephrin 细胞表面相关配体结合后磷酸化下游底物。在来自子宫内膜异位症患者的大量子宫内膜异位病变中，我们发现子宫内膜异位病变中的 EPHA2 和 EPHA4 表达相对于正常的正常子宫内膜有所增加。由于通过 EPHs 的信号传导与细胞迁移和侵袭增加有关，我们假设化学抑制 EPHA2/4 可能具有治疗价值。我们筛选了 DNA 编码化学库 (DECL) 以快速识别 EPHA2/4 激酶抑制剂。命中化合物 CDD - 2693 对 EPHA2 (K i : 4.0 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.81 nM) 表现出皮摩尔/纳摩尔激酶活性。激酶组分析显示，CDD-2693 与大多数 EPH 家族和 SRC 家族激酶结合。使用 NanoBRET 靶标参与分析，CDD-2693 对 EPHA2 (IC 50 : 461 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 40 nM) 具有纳摩尔活性，但对 SRC、YES 和 FGR 具有微摩尔抑制剂活性。化学优化产生了 CDD-3167，对 EPHA2 (K i : 0.13 nM) 和 EPHA4 (K i : 0.38 nM) 具有皮摩尔生化活性，对 EPHA2 (IC 50 : 8.0 nM) 和 EPHA4 (IC 50 : 2.3 nM) 具有出色的细胞效力。此外，CDD-3167 保持了卓越的脱靶细胞选择性。在 12Z 子宫内膜异位上皮细胞中，CDD - 2693 和 CDD - 3167 显著降低了 EFNA5（配体）诱导的 EPHA2/4 磷酸化，降低了 12Z 细胞活力，并降低了 IL - 1 β 介导的前列腺素合酶 2 ( PTGS2 ) 表达。CDD - 2693 和 CDD - 3167 降低了子宫内膜异位症患者原发性子宫内膜上皮类器官的扩增，并降低了尤文氏肉瘤的活力。因此，使用 DECL，我们确定了有效的泛 EPH 抑制剂，这些抑制剂在子宫内膜异位症和癌症的细胞模型中表现出特异性和活性。
天花粉-当归-乳香-没药治疗乳腺癌的药物-靶点-疾病网络分析杨金清 1 ,†
摘要 本研究旨在利用网络药理学和分子对接方法探讨瓜蒌-当归-乳香-没药（TAFM）治疗乳腺癌的关键活性成分、潜在靶点及其分子机制。利用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库获取TAFM的化学成分和相关靶点；利用GeneCards、OMIM、Drugbank和治疗靶点数据库（TTD）等数据库识别乳腺癌相关靶点；利用Cytoscape 3.9.1软件和STRING（Search Tool for the Retrieval of Interaction Gene/Proteins）数据库可视化药物成分-靶点-疾病和蛋白质相互作用网络，筛选核心成分和关键靶点。使用DAVID（Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery）数据库进行基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）分析，使用AutoDock和PyMOL软件进行分子对接。发现TAFM在治疗乳腺癌中的关键活性成分包括β-谷甾醇、豆固醇、鞣花酸、天竺葵素和矮牵牛素，共鉴定出ESR1、VEGFA、PTGS2、HSP90AA1、CASP3等38个关键靶点和枢纽基因。分子对接结果证实豆固醇和胱天蛋白酶3（CASP3）是相关最密切的靶点。GO富集分析显示，参与的生物学过程主要包括药物反应、凋亡过程的正向调控和基因表达双向调控等。KEGG通路分析揭示了与癌症、炎症及感染相关疾病相关的通路的参与。研究结果提供了支持性证据，表明β-谷甾醇、豆固醇、鞣花酸、天竺葵素和矮牵牛素代表TAFM的关键生物活性成分，通过调节雌激素受体α（ESR1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、前列腺素-内过氧化物合酶2（PTGS2）、热休克蛋白90α（HSP90AA1）和CASP3在治疗乳腺癌中表现出抗乳腺癌活性。
用于治疗或预防癌症的心血管/抗炎药物：随机试验的系统评价和荟萃分析
摘要背景：由于令人鼓舞的临床前数据和支持性观察性研究，人们对将获准用于治疗高血压、高脂血症和糖尿病等疾病的心血管药物（包括阿司匹林、血管紧张素转换酶 [ACE] 抑制剂、他汀类药物和二甲双胍）应用于肿瘤学领域的兴趣日益浓厚。此外，鉴于癌症治疗费用不断增长，这些药物为治疗或预防癌症复发提供了一种潜在更实惠的途径。我们试图调查从心脏病学或抗炎药物中重新用于治疗癌症的药物的抗癌作用。我们特别评估了以下药物类别：HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）、环氧合酶抑制剂、阿司匹林、二甲双胍以及血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 和血管紧张素转换酶抑制剂。我们还纳入了非甾体抗炎药 (NSAID)，因为它们通过阻断前列腺素和减少被认为会促进癌症发展的炎症，发挥与阿司匹林类似的机制。方法：我们使用 PubMed 和 Web of Science 进行了系统的文献综述，搜索词包括“阿司匹林”、“NSAID”、“他汀类药物”（包括特定的他汀类药物名称）、“二甲双胍”、“ACE 抑制剂”和“ARB”（包括特定的抗高血压药物名称）与“癌症”相结合。搜索仅限于 2000 年至 2023 年期间发表的人体研究。主要结果和测量：报告阳性结果的研究数量和百分比，以及总生存期、无进展生存期、反应和无病生存期的汇总估计值。结果：我们审查了 3094 个标题，并纳入了 67 项随机临床试验。接受测试的最常见药物是二甲双胍 (n = 21; 30.9%)、塞来昔布 (n = 20; 29.4%) 和辛伐他汀 (n = 8; 11.8%)。只有一项研究测试了强心苷，没有研究 ACE 抑制剂。最常见的肿瘤类型是非小细胞肺癌 (n = 19; 27.9%)、乳腺癌 (n = 8; 20.6%)、结直肠癌 (n = 7; 10.3%) 和肝细胞癌 (n = 6; 8.8%)。大多数研究
社论：炎症性疾病新型治疗分子和靶点的最新进展
炎症性疾病由多种以炎症为特征的疾病和病症组成，例如炎症性肠病、肝炎和类风湿性关节炎（Okin et al., 2012）。在炎症性疾病的病理条件下，免疫系统错误地攻击健康细胞或组织，导致慢性疼痛、发红、肿胀、僵硬和身体损伤（Marchetti et al., 2005）。炎症性疾病与多种潜在原因有关，包括饮食、压力和睡眠障碍。抗炎药物有助于预防或减少疾病进展。然而，常用药物经常伴有严重的不良反应。迫切需要开发新的炎症性疾病治疗方法并阐明关键基因和内在机制。诊断生物标志物在患者的诊断和治疗过程中的多个方面对疾病的治疗有用。炎症生物标志物多种多样，包括细胞因子/趋化因子、急性期蛋白、免疫相关效应物、活性氧和氮物质、前列腺素和环氧合酶相关因子、转录因子和生长因子 ( Brenner et al., 2014 )。Lin et al. 证明肠粘膜中的 lncRNA DLEU2 在肠道炎症时失调，可以作为溃疡性结肠炎的诊断生物标志物 ( Lin et al. )。他们将 DLEU2 鉴定为一种抗炎 lncRNA，通过负向调节 NF- κ B 信号通路来抑制肠道炎症 ( Lin et al. )。Huang et al.报道称，MHR（单核细胞与高密度脂蛋白的比率）和MAR（单核细胞与载脂蛋白A1的比率）是理想的促炎症标志物，可影响绝经后2型糖尿病女性骨微环境中由慢性炎症引起的骨稳态失衡（Huang et al.）。这些研究人员将生物标志物的研究课题扩展到炎症疾病。找到正确的治疗靶点是抗炎药物研发中最重要的方法。许多靶点负责抗炎作用，例如抑制细胞因子信号传导、降低白细胞活化、趋化性和募集。研究人员已经在这个研究课题中确定了几个靶点。K-Ras是一个研究得比较深入的致癌基因。Qi et al.报道称，抑制 K-Ras G13D 突变可通过 RAS/ERK 通路促进癌症干性和炎症 ( Qi et al. )。这一发现可能对理解 K-Ras G13D 突变对促进癌症干性和炎症的影响，在使用 K-Ras G13D 靶向疗法时具有重要意义
审查和选择用于EV应用的锂离子电池的回收技术 - 生命周期视角
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产品特征摘要
不良影响：老年人对NSAID的不良反应频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，这可能是致命的（请参阅第4.2节）。呼吸道：支气管痉挛可能是在支气管哮喘或过敏性疾病史的患者中引起的。其他NSAID：应避免使用Nurofen 200mg涂层的片剂，其中包括环氧酶-2选择性抑制剂，包括伴随的NSAID。SLE和混合结缔组织疾病：由于无菌性脑膜炎的风险增加，全身性红斑狼疮和混合结缔组织疾病（请参阅第4.8节）。肾脏：作为肾功能的肾功能障碍可能会恶化（请参阅第4.3和4.8节）。肝功能障碍：肝功能障碍（请参阅第4.3和4.8节）。女性生育能力受损：有限的证据表明，抑制环氧酶/前列腺素合成的药物可能会导致女性生育能力损害，从而影响排卵。这对于撤离治疗是可逆的。胃肠道效应：NSAID应谨慎对患有胃肠道疾病史（溃疡性结肠炎，克罗恩病）的患者进行谨慎，因为其病情可能会加剧（请参阅第4.8节 - 不良影响）。gi出血，溃疡或穿孔可能是致命的，在治疗期间的任何时间都有所有NSAID报告，有或没有任何警告症状或以前的严重GI事件史。这些患者应开始以最低剂量的可用剂量进行治疗。随着NSAID剂量的增加，胃肠道出血，溃疡或穿孔的风险更高，患有溃疡病史的患者，尤其是在出血或穿孔中复杂的话（请参阅第4.3节），以及老年人。与保护剂的组合疗法（例如米索前列醇或质子泵抑制剂）应考虑这些患者，以及需要伴随的低剂量阿司匹林或其他可能增加胃肠道风险的药物的患者（见下文和4.5）。具有GI毒性史的患者，尤其是在老年人时应报告任何异常的腹部症状（尤其是GI出血），尤其是在治疗的初始阶段。应谨慎接受接受伴随药物的患者，这些患者可能会增加溃疡或出血的风险，例如口服皮质类固醇，例如WARFARIN，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或抗植物剂，例如Apperin，例如第4.5节）。在接受Nurofen 200mg涂层片剂的患者发生GI出血或溃疡时，应撤回该治疗。心血管和脑血管影响：在开始治疗高血压和/或心力衰竭的患者之前，需要谨慎（与医生或药剂师进行讨论），因为已经报道了与NSAID治疗有关的液体保留，高血压和水肿。
正常心脏
左心脏综合征（HLHS）是指几个密切相关的异常。左心室（LV）是型（小且欠发达）和非功能性的，这意味着右心室必须用作单个抽水室。二尖瓣和/或主动脉瓣的临界狭窄（狭窄）或闭锁（缺勤）以及升主动脉弓和主动脉弓的下降症。在75％的HLHS患者中发生，心室间隔缺陷（VSD）发生在10％中。HLHS发生在所有先天性心脏缺陷的儿童中。身体检查/症状：•心动过速（快速心率），呼吸困难（呼吸困难），肺crack骨，弱外周脉冲和血管收缩在生命的几个小时内很常见。•S2响亮，单身，并且存在绞肉节奏。通常没有心脏杂音。•充血性心力衰竭（CHF）随肝肿大（肝脏增大）而发展。•出生后不久以后不久，氧饱和度通常为90％或较低，并且不会用柔软的氧气改善。诊断：•胸部X射线：中度至重度心脏肿大（心脏增大）和肺静脉会发生。•EKG：演示右心肥大（RVH）。•超声心动图：诊断。有助于确定手术前是否需要心脏导管插入术和血管造影。•心脏导管插入术：有助于评估心脏中的压力。•手术前可能需要进行插管和机械通气。这通常是在心脏导管实验室中完成的。心脏导管通常在第二和第三次姑息手术之前和/或其他干预措施（例如肺动脉（PA）或侧支血管盘绕等其他干预措施）进行。医疗管理/治疗：•对于被诊断为子宫内HLHS的婴儿，建议尽快在三级护理医院转移到心脏重症监护病房，以尽快启动心脏病学评估和医疗干预措施。•前列腺素E（PGE）疗法应在出生后尽快开始，以保留动脉导管的专利，因为这是婴儿唯一的血液流向身体和重要或重要的血液的来源。•新生儿的气囊心房间隔术，没有足够的心房间隔通信，可能有助于改善氧合并在手术前解压缩左心房。•手术修复对于在几个阶段生存是必要的。第一次手术是在生命的第一周内进行的（请参阅Norwood程序）。双向GLENN程序在4-6个月大的年龄之间进行，并在3-4岁之间进行了修改的Fontan程序。•在第一次手术后出院后，婴儿之后是一组心脏促进者，以提供对体重增加和氧气水平的家庭监测。常规心脏病学诊所建议每2-3周一次进行一次，直到婴儿进行第二次心脏手术。
马胎盘炎：诊断和治疗方案 Aime K. Johnson，兽医，DACT 奥本大学兽医学院 美国阿拉巴马州奥本
马胎盘炎：诊断和治疗方法 Aime K. Johnson，DVM，DACT 奥本大学兽医学院 美国阿拉巴马州奥本 引言 胎盘炎是马业流产和死产的主要原因，可占所有晚期流产和新生儿死亡的近 1/3。这会造成马驹死亡和繁殖季节损失，从而造成重大的经济损失。因此，及时诊断和治疗对于挽救怀孕至关重要。 病理生理学 在大多数情况下，通过宫颈上行感染是迄今为止最常见的感染途径。传染性生物通常通过宫颈进入并感染绒毛膜尿囊。这会导致炎性细胞因子增加，进而导致前列腺素释放。这种炎症反应会引发分娩级联反应，最终导致胎儿早产。对于上行感染，宫颈星受影响最严重，因为感染始于此处，然后向子宫体移动。常见病原体包括兽疫链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、葡萄球菌属或真菌（念珠菌属或曲霉菌属）。这种传统途径的一个显着例外是诺卡氏菌样胎盘炎。85% 的诺卡氏菌样胎盘炎是由 Amycolatopsis spp. 和 Crossiella. equi 引起的，它们是革兰氏阳性分枝放线菌。感染途径目前未知，但病变不是位于宫颈星，而是位于子宫分叉处。这些细菌会导致浓稠的棕褐色渗出物，并且经常无法诊断，因为宫颈星区域保持正常。临床症状临床症状通常在疾病发展到很晚期时才会出现，这使得成功治疗更加困难。母马往往是高龄的经产母马，并且会阴构造往往较差。与胎盘炎相关的最常见临床症状是在母马的预产期之前出现乳房早熟。这种乳房发育是母马对产驹级联开始的反应，为即将分娩的胎儿做准备。第二种最常见的临床症状是外阴分泌物。这不是一个一致的发现，因为分泌物的量各不相同。当检查母马是否乳房早熟时，应仔细检查其尾巴下面是否因外阴分泌物而导致尾毛缠结。外阴分泌物的存在可能有助于将胎盘炎与乳房早熟的另一个主要原因——双胞胎区分开来。诊断超声波应对母马进行全面的身体检查。她们很少会因胎盘炎而全身不适或发热。此时应进行彻底的妊娠检查。经直肠触诊可通过胎儿运动和宫颈完整性来评估胎儿活力。经直肠尾部生殖道超声检查已成为胎盘炎最常用的诊断方法之一。评估宫颈星形区域的胎盘可以检测出胎盘异常，例如厚度或脱落区域。将超声探头放在直肠中线附近（根据胎儿的位置，可以放在左侧或右侧），可以找到子宫动脉。可以在动脉和尿囊液之间测量子宫和胎盘的总厚度 (CTUP)（图 1）。应进行多次测量，取厚区域和薄区域的平均值以获得准确的评估。测量值应符合以下指导原则：