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多巴胺 D1R 受体刺激作为一种机制...
数十年的研究强调了最佳刺激皮质多巴胺受体，特别是 D1R 受体 (D1R) 对前额叶介导的认知的重要性。鉴于皮质多巴胺 (DA) 神经传递和 D1R 表达的异常，这种机制与精神分裂症的认知缺陷尤为相关。尽管基于 D1R 的治疗方法至关重要，但许多因素使其发展变得复杂，并阻碍了这一重要治疗目标得到充分研究。挑战包括确定改善认知能力所需的最佳 D1R 刺激水平，尤其是当 D1R 表达水平、亲和力状态、DA 水平以及由此产生的 DA 对 D1R 的占有率在精神分裂症中尚不清楚时，并且可能表现出与认知状态和其他生理变量相关的个体间和个体内巨大的差异。这些直接影响到选择必要刺激水平以纠正潜在的神经生物学。刺激的最佳机制也是未知的，可能包括部分或完全激动、偏向激动或正向变构调节。此外，D1R 靶向药物的开发因从体外亲和力测定推断到体内使用的复杂性而变得复杂。之前的 D1R 靶向药物由于生物利用度差、药代动力学以及在可耐受剂量下靶标参与不足而未能成功。最近已经有较新的药物面市，必须在精心设计的范例背景下对这些药物进行测试，以解决方法学挑战。在本文中，我们讨论了更好地理解这些挑战如何塑造了我们为测试新的 D1R/D5R 部分激动剂 PF-06412562（更名为 CVL-562）而提出的实验设计。
电荷载体移动性和半导体的本地化...
图1：（a）Cu 2 Agbii 6的晶体结构，边缘共享八面体层以紫色突出显示。Ag +，Bi 3+和Cu +位点的部分占有率通过每个离子位点的圆的分数填充显示。（b）温度依赖性的光致发光和紫外可见的吸收测量值在4 - 295 K之间进行4-295 K之间的薄膜。PL峰值蓝移，温度升高。1.59 - 1.71 eV之间的阴影区域表示进行了TCSPC测量的高能量区域（如（c）所示），并从中测量了峰值计数（如图S3（c）所示）。使用Elliott的理论（黑色虚线），插图显示了在295 K处的光谱，阴影区域为60，表明了激子（蓝色）和连续性贡献，而没有（棕色），以及（绿色）库仑（绿色）库仑。请参阅更多温度和提取的参数γ的支持信息。（c）使用TCSPC在200 NJCM-2的功能下测量的时间分解PL衰变。在高温下，衰减是非常异构的（非指数），并且在低温下寿命更长。灰色实线在4和295 k处拟合到拉伸指数上。有关所有瞬态和提取参数的拟合信息，请参见支持信息。（d）使用Elliott拟合在每个温度提取的带隙能E G的值。（e）使用Elliott拟合在每个温度提取的激子结合能E B的值。
通过跨亚基相互作用调控噬菌体Φ29中有序DNA易位循环
某些病毒（如带尾噬菌体和单纯疱疹病毒）通过强大的环状分子马达将双链 DNA 包装到空的衣壳中。噬菌体 Φ 29 的 DNA 包装马达的高分辨率结构和力测量表明，其五个 ATPase 亚基相互协调 ATP 水解，以维持环上 DNA 易位步骤的正确循环序列。在这里，我们探索 Φ 29 马达如何通过跨亚基相互作用定时关键事件（即 ATP 结合/水解和 DNA 抓取）来调节易位。我们使用与 DNA 结合的亚基二聚体作为我们的模型系统，这是一个最小系统，仍然可以捕捉完整五线运动复合体的构象和跨亚基相互作用。全 ATP 和混合 ATP-ADP 二聚体的分子动力学模拟表明，一个亚基的核苷酸占有率通过改变其催化谷氨酸接近 ATP 的伽马磷酸盐的自由能景观，强烈影响其水解相邻亚基中 ATP 的能力。具体而言，一个 ATP 结合亚基会提供反式残基，从而在空间上阻断相邻亚基的催化谷氨酸。当第一个亚基水解 ATP 并与 ADP 结合时，这种空间障碍就会得到解决。这种阻碍机制得到了功能性诱变的支持，并且似乎在几个 Φ 29 亲属中是保守的。对我们的模拟进行相互信息分析，揭示了通过反式阻断残基的亚基间信号通路，这些通路允许相邻亚基的结合口袋之间进行感知和通信。这项工作表明，通过新的反式亚基相互作用和通路，亚基之间的 DNA 易位事件的顺序得以保留。
神经肿瘤学
摘要背景。开发合理的联合疗法是克服胶质母细胞瘤 (GBM) 固有治疗耐药性的关键。我们旨在通过用溴结构域和额外末端基序 (BET) 蛋白抑制剂扰乱 GBM 细胞来发现新的可用药物靶点，以揭示可能对第二种药物敏感的癌症相关弱点。BET 蛋白是表观遗传调节剂，与癌症中的原癌基因过表达有关。方法。用 BET 抑制剂 (BETi) JQ1 在 48 小时内处理 GBM 衍生的球线，然后进行 RNA 测序。通过染色质免疫沉淀后测序 (ChIP-seq) 研究了四种染色质标记。在体外和原位异种移植中对感兴趣的特征进行了功能验证。评估了联合疗法的协同作用。结果。 JQ1 显著调节的癌症相关通路包括干扰素 α (IFN- α ) 反应基因和对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 的反应特征。IFN 特征让人联想到由 CD274 (PD-L1) 组成的 GBM 衍生的 IFN 特征。功能通路分析表明，JQ1 直接作用于 IFN 反应基因的转录水平，而不是通过典型的 JAK/STAT 通路。这与 JQ1 调节的表达以及 BRD4 和 Pol II 在 IFN 特征基因处的占有率一致，支持直接的机制相互作用。最后，我们表明 HDACi 与 JQ1 相结合可协同降低 GS 系的细胞活力。结论。我们的方法确定了 BETi 诱导的癌症相关通路中的脆弱性，可能适合协同组合疗法，例如与 HDACi 结合。 BETi 对 GBM 细胞中 IFN 反应基因（包括 CD274）的直接抑制作用表明肿瘤免疫格局的调节，值得进一步研究。
CALIPERS：用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活体成像
1. 意大利帕维亚大学合成生理学实验室 2. 意大利米兰人类科技城 3. 意大利都灵大学“Guido Tarone”分子生物技术中心 * 通讯作者：francesco.pasqualini@unipv.it；moises.disante@unipv.it 摘要 在活细胞成像中测量细胞结构和功能以及细胞周期进程一直很有挑战性，因为荧光泛素细胞周期指示剂 (FUCCI) 和大多数表型传感器都使用绿色 (GFP) 和红色 (RFP) 荧光蛋白。我们介绍了 CALIPERS，一种用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活细胞成像方法。CALIPERS 使用一种名为 FUCCIplex 的定制 FUCCI 传感器，该传感器与基于 GFP 和 RFP 的传感器进行光谱多路复用。为了证明 CALIPERS 的广泛应用范围，我们用上皮和人类诱导性多能干细胞多色报告基因系在增殖、迁移、心脏药物检测和再生医学研究中对其进行了验证。正文组学和成像技术的融合为基础科学 1,2 、药物检测 3 和再生医学 4 中的细胞表型的高级评估提供了动力。此外，参考人类诱导性多能干细胞 (hiPSC) 和多谱系分化的强大协议（例如心肌细胞、hiPSC-CM）增强了可重复性 5 ，并将表型分析工作扩展到类器官 6,7 和器官芯片 8,9。然而，细胞周期 (CC) 可能会混淆这些研究，因为随着细胞在分裂后生长（G1 期）、复制其 DNA（S）、在随后的分裂前生长（G2）或分裂（M）10 ，基因表达、形态和行为会发生变化。这在分子表型分析中得到了很好的解决，因为由于同时测量许多 CC 基因/蛋白质 11 ，大多数组学研究都具有 CC 感知能力。然而，基于成像的 CC 感知表型分析具有挑战性。通过对 G1/S/G2/M 标记物进行特定染色，可以使化学固定样品的结构表型分析具有 CC 感知能力 12 。然而，功能表型分析只有通过活细胞成像 13,14 才有可能，目前很难使用标准荧光显微镜同时评估 CC 以及细胞结构和功能。事实上，绿色和红色荧光蛋白 (GFP、RFP) 为荧光泛素细胞周期指标 (FUCCI) 10 和大多数表型传感器 15 提供动力。在这里，我们引入了一个可复用的 FUCCI 传感器 FUCCIplex，并展示了 CC 感知实时成像，用于人类上皮细胞（HaCaT，图 1）和 hiPSC（图 2）中的表型分析实验和再生研究（CALIPERS）。为了创建 FUCCIplex，我们将 fastFUCCI 传感器 16 中的 GFP 和 RFP 替换为 miRFP670（iRFP）和 mTurquoise2（CFP）。因此，FUCCIplex 细胞的细胞核在 G1 中包含 CFP，在 G1-S 过渡期包含 CPF 和 iRFP，在 S/G2/M 期仅包含 iRFP（图 1a）。为了展示 CALIPERS，我们在 HaCaT 细胞中共表达了 FUCCIplex 和肌动蛋白结合肽 RFP-LifeAct 17，并使用 40 小时以上的活细胞荧光成像来追踪细胞在每个 CC 期所花费的时间（图 1b 和补充视频 1 和 2）。我们证实 HaCaT 细胞约 40% 的时间处于 G1 期，其余时间处于 S/G2/M 期，这与使用 FUCCIplex 或 DNA 标记在静态图像和流式细胞术实验中测得的 CC 期占有率一致（图 1c-d 和扩展图 1）。此外，我们开发了一个开源插件，可将 CFP 和 iRFP 强度转换为 FUCCIphase 信号，该信号可追踪 CC 完成百分比并实现 CC 感知的形态和运动分析（图 1e、补充视频 3 和扩展图 2）。
脑肿瘤分割与 3D 可视化
1 计算机工程系，1 通用工程学院，瓦塞，印度 摘要：脑肿瘤分割在医学图像处理中起着重要作用。脑肿瘤的早期诊断有助于改善治疗可能性并提高患者的存活率。从医疗常规生成的大量 MRI 扫描中手动分割脑肿瘤可能非常耗时。这导致需要一个自动脑肿瘤图像分割系统来进行顺利诊断。从磁共振成像 (MRI) 扫描中定位和分割脑肿瘤对于医学分析领域的多种应用来说是一项艰巨而重要的任务。每种脑成像模态都提供与肿瘤每个部分相关的独特和关键细节。许多最近的方法使用了四种模态，即 T1、T1c、T2 和 FLAIR。NeuroVision 是一个灵活有效的脑肿瘤分割和可视化 Web 应用程序。该系统使用基于 CNN 的 UNET 模型进行脑肿瘤分割并显示不同的肿瘤区域。其次，使用 Python 图形库以 2-D、3-D 和 360 度视图可视化肿瘤的不同区域。生成的医疗报告包括肿瘤在脑内的位置和肿瘤相对于脑的占有率。在 BRATS 2020 数据集上进行了全面的实验，结果表明，所提出的模型获得了有竞争力的结果。所提出的方法分别实现了平均整个肿瘤、增强肿瘤和肿瘤核心骰子得分 88.3%、75.3% 和 79.0%。索引术语 - 脑肿瘤、UNET、BRATS、MRI、分割、可视化、模态、骰子得分。I. 介绍脑肿瘤是一组异常细胞以不受控制的方式繁殖的阶段。磁共振成像 (MRI) 是一种非侵入性测试，医生可以使用它来诊断患者的病情。 MRI 提供高分辨率和软组织高对比度的图像。MRI 提供有关脑肿瘤形状、大小和位置的重要信息，以便对患者进行有效的诊断和治疗计划。因此，脑肿瘤医学领域的大部分研究都是使用 MRI 图像进行的。可以创建各种 MRI 模式，这些模式可以称为加权图像。这些模式是 T1 加权、T2 加权、T1c 和液体衰减反转恢复 (FLAIR)。T1 加权图像在脑组织的灰质和白质之间具有高对比度，这有助于更好地分割脑肿瘤。T1 加权对比度增强了 T1 图像，而 FLAIR 使肿瘤区域变得高强度，这就是它用于脑肿瘤结构诊断的原因。研究需求 MRI 图像代表了诊断和治疗计划中一项关键且具有挑战性的任务，有助于准确分割脑肿瘤。图像分割是医学成像中的一个动态领域，包括从图像中提取一个或多个肿瘤区域，这使得肿瘤区域对治疗很有吸引力。为了进行脑肿瘤检测，文献中已经开发了各种算法，包括基于阈值的方法、基于区域的方法、可变形方法、分类方法和深度学习。但在这项工作中，UNET 已用于脑肿瘤的检测和分割。图像可视化在医学领域也起着非常重要的作用。这有助于确定治疗或手术的可能结果。医疗专业人员可以很容易地与患者沟通他们的问题是什么以及如何治疗。因此，脑肿瘤的检测、分割、可视化以及肿瘤占据了大脑某个区域的百分比，所有这些过程都在一个名为 NeuroVision 的平台上执行。可以使用脑肿瘤分割从健康脑组织中提取肿瘤区域并检测脑肿瘤。因此，肿瘤可以有不同的大小和位置，准确有效地分割肿瘤成为一项具有挑战性的任务。肿瘤可以具有各种外观特性，例如其结构可以是非刚性的并且可以具有复杂的形状。