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数十年的研究强调了最佳刺激皮质多巴胺受体，特别是 D1R 受体 (D1R) 对前额叶介导的认知的重要性。鉴于皮质多巴胺 (DA) 神经传递和 D1R 表达的异常，这种机制与精神分裂症的认知缺陷尤为相关。尽管基于 D1R 的治疗方法至关重要，但许多因素使其发展变得复杂，并阻碍了这一重要治疗目标得到充分研究。挑战包括确定改善认知能力所需的最佳 D1R 刺激水平，尤其是当 D1R 表达水平、亲和力状态、DA 水平以及由此产生的 DA 对 D1R 的占有率在精神分裂症中尚不清楚时，并且可能表现出与认知状态和其他生理变量相关的个体间和个体内巨大的差异。这些直接影响到选择必要刺激水平以纠正潜在的神经生物学。刺激的最佳机制也是未知的，可能包括部分或完全激动、偏向激动或正向变构调节。此外，D1R 靶向药物的开发因从体外亲和力测定推断到体内使用的复杂性而变得复杂。之前的 D1R 靶向药物由于生物利用度差、药代动力学以及在可耐受剂量下靶标参与不足而未能成功。最近已经有较新的药物面市，必须在精心设计的范例背景下对这些药物进行测试，以解决方法学挑战。在本文中，我们讨论了更好地理解这些挑战如何塑造了我们为测试新的 D1R/D5R 部分激动剂 PF-06412562（更名为 CVL-562）而提出的实验设计。
多巴胺 D1R 受体刺激作为一种机制...
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