开发针对多巴胺受体 D 2 的光亲和探针以确定帕金森病药物的靶点作者：Spencer T. Kim 1、Emma J. Doukmak 1、Raymond G. Flax 1、Dylan J. Gray 1、Victoria N. Zirimu 1、Ebbing de Jong 3、Rachel C. Steinhardt 1,2,4摘要：多巴胺通路控制着生理和行为中非常重要的方面。这些通路中具有治疗重要性并且研究最深入的受体之一是多巴胺受体 D 2 (DRD2)。遗憾的是，使用传统的分子生物学技术很难研究 DRD2，而且大多数针对 DRD2 的药物是许多其他受体的配体。在这里，我们开发了能够使用光亲和标记与 DRD2 共价结合以及提供用于检测或亲和纯化的化学手柄的探针。这些探针在传统的生化测定中表现得像良好的 DRD2 激动剂，并且能够在细胞和受体标记的化学生物学测定中发挥作用。使用探针对大鼠全脑进行标记和亲和力富集，可以对探针的相互作用蛋白进行蛋白质组学分析。对命中结果的生物信息学研究表明，探针结合了帕金森病网络中的非典型靶向蛋白以及逆行内源性大麻素信号、神经元一氧化氮合酶、毒蕈碱乙酰胆碱受体 M1、GABA 受体和多巴胺受体 D 1 (DRD1) 信号网络。后续分析可能会深入了解该通路与帕金森病症状的具体关系，或为治疗提供新的靶点。这项工作强化了这样一种观点，即化学生物学和基于组学的方法相结合可以提供分子“相互作用组”的广阔图景，也可能深入了解药物观察到的效应的多效性，或者可能表明新的应用。关键词：多巴胺受体、光交联、光亲和标记 (PAL)、蛋白质组学、生物信息学、内源性大麻素途径、GABA 受体、毒蕈碱受体 M1、普拉克索、罗匹尼罗、DRD2 1. 简介 从欣快到精神病的生理状态均受多巴胺神经系统的神经解剖学通路支配。1 组成该系统的多巴胺能神经元通过将神经递质多巴胺与其受体结合而发挥作用。这些神经元表达的多种多巴胺受体亚型控制着行为的不同方面，据推测各个亚型会结合起来并形成不同的生化途径。2,3 但不幸的是，用药物或其他非内源性刺激物选择性地靶向单个多巴胺受体亚型（更不用说通路）极其困难。 1 从通过小分子引导神经化学的角度来看，多巴胺能系统控制的生理反应种类繁多，再加上缺乏选择性药物，使得药物/探针开发极具挑战性。多巴胺受体通常有 5 种亚型，即 D 1-5 ，它们又分为两个家族：D 1 样受体（D 1 和 D 5 ）和 D 2 样受体（D 2-4 ），其中 D 1 和 D 2 受体表现出