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肽是治疗诊断开发的理想选择，因为它们能够快速在目标组织中积累、快速从背景组织中清除，并表现出良好的组织穿透性。之前，我们开发了一系列表现出谨慎折叠倾向的新型肽，从而获得了最佳候选物 [ 68 Ga]Ga-DOTA- GA1 ([D-Glu] 6 -Ala-Tyr- N MeGly-Trp- N MeNle-Asp-Nal-NH 2 )，其对胆囊收缩素 2 受体 (CCK 2 R) 的结合亲和力为 50 pM。然而，我们面临着肾脏摄取率过高的挑战。方法：对主要的治疗诊断候选物进行了构效关系研究。对肽支架进行了审慎的结构修饰，以评估特定 N 端残基对整体生物活性的贡献。然后在带有转染的 A431-CCK 2 肿瘤的裸鼠中评估最佳候选药物，并体外定量它们的生物分布。结果：我们鉴定并证实 D-Glu 3 替换为 D-Ala 3 产生了 2 个最佳候选药物，[ 68 Ga]Ga-DOTA- GA12 和 [ 68 Ga]Ga-DOTA- GA13 。这些放射性肽表现出高靶标/背景比、增强的肿瘤保留、血浆和小鼠器官匀浆中的优异代谢稳定性以及肾脏摄取降低 4 倍，明显优于非丙氨酸对应物。结论：我们的研究确定了针对 CCK 2 R 的新型放射性药物候选药物。它们的高肿瘤摄取和减少的肾脏蓄积值得临床转化。
开发 N 端到 C 端优化...
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