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AMX0114的临床前开发，一种反义寡核苷酸靶向CALPAIN-2
1。eb moloney和al。Neurosci Front。2014; 8：252。 2。 我的M. Neurobiol Dis 2013; 60：61-79。 3。 asakawa k和al。 SCI生活掉了。 2021; 78（10）：4453-4465。 4。 Wang Y和Al。 单元格 2020; 9（12）：2698。 5。 Metwally E和Al。 前兽医科学 2023 9月5日; 10：10：12014; 8：252。2。我的M. Neurobiol Dis2013; 60：61-79。 3。 asakawa k和al。 SCI生活掉了。 2021; 78（10）：4453-4465。 4。 Wang Y和Al。 单元格 2020; 9（12）：2698。 5。 Metwally E和Al。 前兽医科学 2023 9月5日; 10：10：12013; 60：61-79。3。asakawa k和al。SCI生活掉了。2021; 78（10）：4453-4465。4。Wang Y和Al。 单元格 2020; 9（12）：2698。 5。 Metwally E和Al。 前兽医科学 2023 9月5日; 10：10：1Wang Y和Al。单元格2020; 9（12）：2698。5。Metwally E和Al。前兽医科学2023 9月5日; 10：10：1
基于反义寡核苷酸和RNA干扰的内分泌疾病的致病治疗方法
分子疗法使用基于核酸的治疗剂，成为对传统药物方法无反应的疾病条件的有前途的替代方法。反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）是用于调节基因表达的两种众所周知的策略。靶向RNA的疗法可以精确地调节目标RNA的功能，具有最小的脱靶效应，并且可以基于序列数据进行合理设计。ASO和基于siRNA的药物具有在目标患者群体中使用的独特功能，或者可以作为患者抑制的N-ef-1治疗方法量身定制。反义疗法不仅可以用于治疗单基因疾病，而且还可以通过靶向涉及疾病发病机理的关键基因和分子途径来解决多基因和复杂疾病。在内分泌疾病的背景下，分子疗法在调节病原机制（例如缺陷胰岛素信号传导，β细胞功能障碍和激素失衡）方面特别有效。此外，siRNA和ASO具有下调过度活跃的信号传导途径，这些信号传导途径有助于复杂的，非发育性内分泌疾病，从而以分子起源解决这些疾病。ASOS还在全球范围内被研究为开发N-1-1疗法疗法的独特候选者。当寡核苷酸可以靶向患者的精确突变序列时，序列 - 特异性ASOS结合在N-OF-1方法中提供了非凡的精度。在这篇综述中，我们专注于内分泌系统的疾病，并讨论包括单基因β细胞糖尿病和肥胖症在内的糖尿病中潜在靶向RNA的治疗机会，包括综合征肥胖
GalNAc3 结合反义药物与相同序列 2′-O-甲氧乙基修饰反义药物的安全性和耐受性比较：来自 1 期临床试验数据综合评估的结果
三天线 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc 3 ) 簇已证明受体介导的配体结合反义药物摄取的效用，这些药物靶向肝细胞表达的 RNA。GalNAc 3 结合的 2 ¢ - O - 甲氧乙基 (2 ¢ MOE) 修饰的反义寡核苷酸 (ASO) 已证明比未结合形式具有更高的效力，以支持较低剂量获得相同的药理作用。我们利用 Ionis 集成安全数据库比较了四种 GalNAc 3 结合和四种相同序列未结合的 2 ¢ MOE ASO。该评估评估了来自八项随机安慰剂对照剂量范围 1 期研究的数据，涉及 195 名健康志愿者（79 名 GalNAc 3 ASO，24 名安慰剂；71 名 ASO，21 名安慰剂）。两组 ASO 临床实验室测试中未发现异常阈值发生率的安全性信号。但是，与安慰剂相比，未结合 2 ¢ MOE ASO 组高剂量范围内的平均丙氨酸转氨酶水平显著升高。与未结合 ASO 组相比，GalNAc 3 -结合 ASO 组导致局部皮肤反应的皮下注射平均百分比低 30 倍（0.9% vs. 28.6%），未发生流感样反应（0.0% vs. 0.7%）。未结合 ASO 组中的三名受试者（4.2%）停止服药。在健康志愿者的短期临床数据比较中，GalNAc 3 -结合 2 ¢ MOE ASO 的整体安全性和耐受性特征明显改善。
反义长期非编码RNA中的罕见遗传变异有助于强迫症
强迫症（OCD）是一种普遍的神经精神疾病，其遗传基础不完整，阻碍了靶向治疗方法。使用来自我们所有人队列的全基因组测序（2,276例OCD病例，13,517个对照），我们评估了反义长期非编码RNA（LNCRNA）中的稀有变体。OCD病例表现出这些变体的显着富集，尤其是在进化约束的反义转录本中（相对风险= 1.52，p = 0.005）。负担分析鉴定出与OCD：A2ML1-AS1（OR = 4.5，P = 0.001）和NFIB-AS1（OR = 3.6，P = 0.002）的两个LNCRNA。这些LNCRNA中的罕见变体位于影响相邻神经发育基因的调节区域，并与与OCD有关的脑区域中的基因表达相关。鉴于它们在基因调节，组织特异性表达和对细胞状态的反应性中的关键作用，反义LNCRNA代表了有希望的生物标志物和治疗靶标。我们的发现扩大了强迫症的遗传结构，并强调了基于RNA的精度疗法对个性化临床干预的潜力。
临床试验中的反义寡核苷酸疗法用于治疗遗传性视网膜dis
摘要：Duchenne肌肉营养不良（DMD）是当前无法治愈的X连锁神经肌肉疾病，其特征是进行性肌肉浪费和早亡，通常是由于心脏衰竭而导致的。肌营养不良蛋白基因中引起DMD的突变是高度多样的，这意味着，可以普遍适用的治疗所有患者的疗法的发展非常具有挑战性。DMD的领先治疗策略是反义寡核苷酸介导的剪接调节，从而将一个或多个特定的外显子排除在成熟的肌营养不良蛋白mRNA之外，以纠正翻译阅读框。的确，三个外显子跳过寡核苷酸已获得FDA批准用于DMD患者。第二代外显子跳过药物（即肽 - 抗乙二理I寡核苷酸共轭物）表现出增强的效力，并且在心脏中诱导肌营养不良蛋白的恢复。同样，针对各种外显子的多种其他反义寡核苷酸药物正在临床发育中，以治疗更大比例的DMD患者突变。在基因组工程领域的相对最新进展（具体而言，CRISPR/CAS系统的发展）为DMD的RNA指导遗传校正提供了多种有希望的治疗方法或基础编辑技术。肾脏毒性，病毒载体免疫原性和脱靶基因编辑）以及高成本的治疗成本。对剪接调制和基因编辑方法的临床翻译的潜在局限性，包括药物输送，均匀肌营养不良蛋白表达在校正的肌纤维中的重要性，安全问题（例如
小药大效：反义寡核苷酸在研究和药物开发中的非凡影响
摘要：反义寡核苷酸 (ASO) 是一种越来越常见的药物。这些小的核苷酸序列被设计成精确靶向其他寡核苷酸（通常是 RNA 物种），并经过修改以保护它们免受核酸酶降解。它们的特异性归因于它们的序列，因此可以靶向任何已知的 RNA 序列。这些分子非常灵活且适应性强，因为它们的序列和化学性质可以定制生产。根据所使用的化学性质，它们的活性可能会发生显著变化，并且它们对细胞功能和表型的影响可能会有很大差异。虽然有些会导致靶 RNA 衰变，但另一些只会与靶标结合并充当空间阻滞剂。它们令人难以置信的多功能性是操纵核酸功能的几个方面及其过程的关键，并改变特定细胞类型或组织的转录组谱。例如，它们可用于修改剪接或掩盖目标上的特定位点。整个设计（而不仅仅是序列）对于确保 ASO 针对其目标的特异性至关重要。因此，确保考虑到药物设计和测试的整个过程至关重要。ASO 的适应性是一个相当大的优势，在过去几十年中，它使多种新药获得批准。这反过来又对患者的生活产生了重大而积极的影响。鉴于 COVID-19 大流行带来的当前挑战，有必要找到新的治疗策略来补充全球正在使用的疫苗接种工作。ASO 可能是一种非常强大的工具，可用于靶向病毒 RNA 并提供治疗范例。ASO 作为抗病毒剂的有效性的证明由来已久，但目前尚无任何分子获得 FDA 批准。在这次健康危机期间，RNA 疫苗的出现和广泛使用可能为开发市场上首批抗病毒 ASO 提供了理想的机会。在这篇评论中，我们描述了 ASO 的故事、它们的化学不同特性以及它们的特性如何转化为研究和临床工具。
对反义 RNA 功能和机制的最新见解：在癌症治疗和精准医学中的新兴应用
反义 RNA 分子是一种独特的 DNA 转录本，由 19 – 23 个核苷酸组成，其特点是与 mRNA 具有互补性。这些反义 RNA 在调节基因表达的各个阶段（包括复制、转录和翻译）中起着至关重要的作用。此外，人工反义 RNA 已证明其能够有效调节宿主细胞中的基因表达。因此，致力于研究反义 RNA 作用的研究大幅增加。这些分子被发现对各种细胞过程有影响，例如 X 染色体失活和健康细胞中的印迹沉默。然而，重要的是要认识到，在癌细胞中，异常表达的反义 RNA 可以触发肿瘤抑制基因的表观遗传沉默。此外，缺失诱导的异常反义RNA的存在可以通过表观遗传沉默导致疾病的发展。值得一提的一个药物开发领域是反义寡核苷酸（ASO），致癌反式长链非编码RNA（lncRNA）的一个主要例子是HOTAIR（HOX转录本反义RNA）。NAT（非编码反义转录本）在许多癌症中失调，研究人员才刚刚开始揭示它们作为癌症特征的关键调节器的作用，以及它们在癌症治疗中的潜力。在这篇综述中，我们总结了反义RNA的新兴作用和机制，并探讨了它们在癌症治疗中的应用。
寡核苷酸药物分子
如果所讨论的蛋白质对于病毒的复制或癌细胞的不受控制的生长很重要，则可以观察到治疗作用。从理论上讲，反义寡核苷酸也可用于阻断正常细胞中蛋白质的合成，以便可以确定特定蛋白质的生物学作用。但是，在此应用程序中，最近开发的RNAi方法更受欢迎。RNA：反义寡核苷酸和靶mRNA之间形成的DNA混合双链体直接干扰蛋白质合成，从而降低了编码蛋白的表达。这种抑制作用可能是由于核糖体与反义寡核苷酸结合和/或杂化无法通过核糖体和直接蛋白质表达的核糖体周围组装的抑制作用。核糖核酸酶H（RNase H）对与反义寡核苷酸杂交的mRNA分子的核酸酶H（RNase H）的内核酸酶活性增强了反义作用。rNase h破坏了mRNA链，RNase H酶和反义寡核苷酸在循环结束时保持完整：因此，反义效应是催化的（图1）。单个反义寡核苷酸可以通过该机制销毁许多mRNA分子。酶RNase H发生在正常细胞中，在正常细胞中，它在去除DNA复制滞后的短链中起着重要作用。
反义RNA（ASRNA）技术：作物改善和可持续农业中的概念和应用
保质期，木质素含量的减少，营养品质的增强，细菌和病毒耐药性，改变的花色等。（Le and Wang 2011; Tiwari等人2014）。尽管其他形式的反义技术（例如RNAi，siRNA和miRNA）已被广泛用于修饰和改善农作物的各种目的，但使用asrna的使用正在获得更多的接受度（Xu等人 2018; Tilahun等。 2021; Sinha等。 2023）。 因此，使用反义RNA技术改善了高经济和文化意义的农作物（表1），而在最近的十年中，更多的农作物是更多的关注和研究兴趣，这是针对反义RNA在作物改善中的应用。 此外，小型非编码RNA已被用作一种生物学工具，以在没有特定方式的特定方式中在体外和体内和调节基因中研究基因功能2018; Tilahun等。2021; Sinha等。2023）。因此，使用反义RNA技术改善了高经济和文化意义的农作物（表1），而在最近的十年中，更多的农作物是更多的关注和研究兴趣，这是针对反义RNA在作物改善中的应用。此外，小型非编码RNA已被用作一种生物学工具，以在没有特定方式的特定方式中在体外和体内和调节基因中研究基因功能
双重靶向CRISPR-CASRX在体外和体内降低了C9orf72 ALS/FTD感官和反义重复RNA
额颞痴呆（FTD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因是G 4 C 2重复扩展在C9orf72基因的内含子中。这种重复的扩展经历了双向转录，产生了感觉和反义重复的RNA物种。在所有阅读帧中，有义务和反义的重复RNA都经历重复相关的非AUG翻译，以生成五种不同的二肽重复蛋白（DPRS）。重要的是，毒性与感官和反义重复衍生的RNA和DPR既相关。这表明针对感官和反义重复RNA可能会提供最有效的治疗策略。涉及RNA的CRISPR-CAS13系统为同时定位多个RNA转录本的途径提供了有希望的途径，因为它们成熟了自己的引导阵列，因此可以从单个构造中靶向一个以上的RNA物种。我们表明，源自Ruminococcus flavefaciens（CASRX）的CRISPR-CAS13D可以成功地将C9orf72 sense和反义重复记录和DPR降低到过度表达C9orf72重复的HEK细胞中的背景水平。CRISPR-CASRX还显着降低了三种独立的C9ORF72患者衍生的IPSC-神经元系中的内源性和反义重复RNA和DPR，而没有可检测到的脱靶效应。为了确定CRISPR-CASRX在体内是否有效，我们使用AAV递送处理了两种不同的C9orf72重复小鼠模型，并观察到在有意义和反义重复的转录本上都显着降低。这项工作共同介绍了将RNA靶向CRISPR系统作为C9ORF72 ALS/FTD的治疗方法的潜力。