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World File Search System可卡因
雄性大鼠的可卡因敏化需要激活雌激素受体
box1。该方案显示了试点项目中的ERGA工作流程。最初由ERGA社区提名（1），并伴随着一种全面的形式，其中包含用于物种选择的问题（2），基于几个排除，优先级和可行性标准。物种分配给参与的测序伙伴（3），该伙伴负责与基因组团队负责人（通常是样本提供者）联系，以组织所有必要的入职和监管要求和文档，并同意生成满足EBP质量指标的参考基因组（4）。样本，保证金，并准备几个子样本管以与测序合作伙伴和协作研究小组一起安排，以进行测序（5）。还鼓励样本提供商在测序之前对样品进行对样品进行对照，并将相应的材料存储在当地的生物群体中。元数据以下指南（6），上传到元数据经纪平台COPO，并由飞行员样本管理团队（7）验证。确认所有所需的文档和元数据已经到位后，样品被运送到了指定的测序设施中的冷链（8）。
使用数据搜索特定靶标的肽粘合剂 - 1标题：来自... 的生成全脑动力学模型 一种新型的人类多能干细胞基因激活系统将IGFBP2鉴定为造血祖细胞生产的介体，体外 用生成人工智能解锁从头抗体设计 活化的植物NRC4免疫受体形成六聚体抵抗 异常的非典型NF-κB信号传导重新编程表观基因组景观，以驱动多发性骨髓瘤的致癌转录组 雄性大鼠的可卡因敏化需要激活雌激素受体 上下文样本：通过样本和相关元数据收集支持欧洲生物多样性的参考基因组
在大约1.4亿31蛋白序列上预估计的生成蛋白语言模型在方向上进行了微调，以生成具有所需32个特性和结合特异性的肽。随后的多级结构屏幕 - 33 ins-33将肽候选肽的合成分布空间定期降低至34个识别真实的高质量样品，即在Sil-35 ICO阶段处于潜在的肽粘合剂。与分子动力学模拟配对，需要在湿lab实验中验证的候选36的数量从超过37220万降至16。这些电势粘合剂的特征是增强的酵母38显示器，以确定表达水平和与目标的结合亲和力。39个结果表明，只有十几个候选者需要表征以获得40种具有理想结合强度和结合特异性的肽粘合剂。总体而言，这项41个工作基于生成的42 ne-Guage模型实现了高效且低成本的肽设计，从而将从头蛋白设计的速度提高到了前所未有的43级。提议的管道是可自定义的，即适合于仅修饰的44个多个蛋白质家族的快速设计。45
活性氧介导人脑器官中对多巴胺和可卡因的转录反应
摘要：成人腹前脑中的多巴胺信号传导调节行为，压力反应和记忆形成以及神经发育中调节神经分化和细胞迁移。多巴胺水平过多，包括在子宫内和成年人中使用可卡因的水平，可能会导致长期不良后果。稳态变化和病理变化的基础机制尚不清楚，部分原因是多巴胺引起的各种细胞反应以及对动物模型的依赖，这些动物模型在多巴胺信号传导中表现出特定于物种的差异。在这项研究中，我们使用了西安– tanaka的人类源自腹前脑前脑器官模型，并表征了它们对可卡因或多巴胺的反应。我们探索多巴胺或可卡因的剂量方案，以模拟急性或慢性暴露。然后，我们使用钙成像，cAMP成像和大量RNA测量来测量对可卡因或多巴胺暴露的反应。，除了暴露后的氧化应激指标外，我们还观察到炎症途径的上调。使用活性氧（ROS）的抑制剂，我们显示ROS对于可卡因暴露的多种转录反应是必需的。这些结果突出了新的反应途径，并验证了脑器官的潜力，作为研究大脑中复杂生物学过程的体外人类模型。
绝妙奖励中的缺陷与可卡因的严重性有关
通讯作者：伊利诺伊大学心理学系玛格丽特·沃尔（Margaret Wardle），芝加哥大学，芝加哥1007 W.哈里森街，芝加哥伊利诺伊州60607，mardle@uic.edu。贡献者：玛格丽特·沃尔（Margaret Wardle）：概念化，正式分析，调查，写作 - 原始草案，写作 - 审查和编辑，监督，项目管理，资金获取； Jennifer K. Hoots：调查，写作 - 原始草稿，写作 - 评论和编辑；克里斯塔·米洛斯拉夫（Krista Miloslavich）：调查，写作 - 原始草稿，写作 - 评论和编辑；塞西莉亚·努涅斯（Cecilia Nunez）：调查，写作 - 原始草稿，写作 - 评论和编辑； Constanza de Dios：正式分析，写作 - 原始草稿，写作 - 评论和编辑；克里斯托弗·霍顿（Christopher Holden）：调查，写作 - 审查和编辑； Aneet Aluwahlia：调查，写作 - 审查和编辑；查尔斯·格林（Charles E. Green）：概念化，写作 - 评论和编辑；斯科特·莱恩（Scott Lane） - 概念化，写作 - 评论和编辑； Joy M. Schmitz - 概念化，监督，写作 - 审查和编辑
可普遍使用的功能连接特征可表征大脑功能障碍并与可卡因使用障碍中的 rTMS 治疗反应相关
图 1. CUD 患者与健康对照者的 FC 表型。（A）10 倍交叉验证的分类性能：基于 FC 的 XGBoost 模型的准确度、灵敏度和特异性分别为 0.83 ± 0.10、0.80 ± 0.18 和 0.85 ± 0.10。（B）通过计算特征出现在模型所有树中的频率，对 XGBoost 模型识别出的 40 个最具判别性的 FC 特征进行可视化。节点大小表示根据链接的 FC 重要性总和计算出的节点强度。（C）通过基于 Yeo 的 7 个网络对 FC 重要性进行分组获得的网络级判别模式。（D）平均网络间和网络内 FC 强度。网络间 FC 强度是通过计算每个网络和所有其他网络中判别连接的重要性的平均来计算的。VIS，视觉网络；SMN，躯体运动网络； DAN，背侧注意网络；VAN，腹侧注意网络；LIM，边缘网络；FPC，额顶叶控制网络；DMN，默认模式网络。
可普遍使用的功能连接特征可表征大脑功能障碍并与可卡因使用障碍中的 rTMS 治疗反应相关
图 1. CUD 患者与健康对照者的 FC 表型。（A）10 倍交叉验证的分类性能：基于 FC 的 XGBoost 模型的准确度、灵敏度和特异性分别为 0.83 ± 0.10、0.80 ± 0.18 和 0.85 ± 0.10。（B）通过计算特征出现在模型所有树中的频率，对 XGBoost 模型识别出的 40 个最具判别性的 FC 特征进行可视化。节点大小表示根据链接的 FC 重要性总和计算出的节点强度。（C）通过基于 Yeo 的 7 个网络对 FC 重要性进行分组获得的网络级判别模式。（D）平均网络间和网络内 FC 强度。网络间 FC 强度是通过计算每个网络和所有其他网络中判别连接的重要性的平均来计算的。VIS，视觉网络；SMN，躯体运动网络； DAN，背侧注意网络；VAN，腹侧注意网络；LIM，边缘网络；FPC，额顶叶控制网络；DMN，默认模式网络。
可推广的功能连通性签名表征可卡因使用障碍中RTMS治疗反应的脑功能障碍和链接
0.18和0.85±0.10。（b）通过计算模型所有树中出现的特征的频率，可视化40个最具歧视性FC特征。节点大小表示从链接的FC重要性之和计算出的节点强度。（c）通过基于YEO的7个网络对FC重要性进行分组而获得的网络级别歧视模式。（d）在网络和网络内FC强度之间平均。通过平均每个网络和所有其他网络之间的判别连接的重要性来计算网络之间的强度。Vis，Visual Network; SMN，体积运动网络；丹，背注意网络； Van，腹注意网络； Lim，边缘网络； FPC，额叶控制网络； DMN，默认模式网络。
可诱导的 CRISPR 表观基因组系统模拟可卡因诱导的 Nab2 和 Egr3 双向调控
物质使用障碍是一种慢性疾病，也是世界各地导致残疾的主要原因。NAc 是介导奖励行为的主要大脑中枢。研究表明，接触可卡因与 NAc 中等棘神经元亚型 (MSN)、多巴胺受体 1 和 2 富集的 D1-MSN 和 D2-MSN 的分子和功能失衡有关。我们之前报道过，反复接触可卡因会在 NAc D1-MSN 中诱导转录因子早期生长反应 3 (Egr3) mRNA，而在 D2-MSN 中降低该mRNA。在这里，我们报告了在雄性小鼠中反复接触可卡因会诱导 Egr3 辅阻遏物 NGFI-A 结合蛋白 2 (Nab2) 的 MSN 亚型特异性双向表达的发现。使用 CRISPR 激活和干扰 (CRISPRa 和 CRISPRi) 工具结合 Nab2 或 Egr3 靶向的 sgRNA，我们模拟了 Neuro2a 细胞中的这些双向变化。此外，我们研究了雄性小鼠反复接触可卡因后 NAc 中组蛋白赖氨酸脱甲基酶 Kdm1a 、 Kdm6a 和 Kdm5c 的 D1-MSN 和 D2-MSN 特异性表达变化。由于 Kdm1a 在 D1-MSN 和 D2-MSN 中表现出双向表达模式，就像 Egr3 一样，我们开发了一种光诱导的 Opto-CRISPR-KDM1a 系统。我们能够下调 Neuro2A 细胞中的 Egr3 和 Nab2 转录本，并引起与我们在小鼠反复接触可卡因模型的 D1-MSN 和 D2-MSN 中观察到的类似的双向表达变化。相反，我们的 Opto-CRISPR-p300 激活系统诱导了 Egr3 和 Nab2 转录本并引起相反的双向转录调控。我们的研究揭示了可卡因作用中特定 NAc MSN 中 Nab2 和 Egr3 的表达模式，并使用 CRISPR 工具进一步模拟这些表达模式。
中脑多巴胺神经元中的 Epac2 通过增强多巴胺释放促进可卡因强化
摘要 反复接触滥用药物会导致中脑边缘多巴胺系统中 cAMP 信号的上调，这种分子适应被认为与药物依赖的发展密切相关。由 cAMP 直接激活的交换蛋白 (Epac2) 是一种在大脑中大量表达的主要 cAMP 效应物。然而，Epac2 是否有助于可卡因强化仍不清楚。在这里，我们报告说，中脑边缘多巴胺系统中的 Epac2 通过增强多巴胺释放来促进可卡因强化。在固定比率和渐进比率强化方案下以及在广泛的可卡因剂量范围内，从中脑多巴胺神经元中条件性敲除 Epac2 (Epac2-cKO) 和选择性 Epac2 抑制剂 ESI-05 降低了小鼠的可卡因自我给药。此外，Epac2-cKO 导致诱发的多巴胺释放减少，而 Epac2 激动剂在体外强烈增强了伏隔核中的多巴胺释放。这种机制是 Epac2 破坏行为效应的核心，因为通过脱氯氯氮平 (DCZ) 诱导的 Gs-DREADD 激活对腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺神经元进行化学遗传刺激会增加多巴胺释放并逆转 Epac2-cKO 小鼠的可卡因自我给药障碍。相反，用 Gi-DREADD 对 VTA 多巴胺神经元进行化学遗传抑制会减少野生型小鼠的多巴胺释放和可卡因自我给药。因此，Epac2 介导的多巴胺释放增强可能代表一种有助于可卡因强化的新型强大机制。
可卡因成瘾的蛋白质组机器学习研究
摘要：尽管经过数十年的努力，但美国食品和药物管理局尚未批准任何一种抗可卡因成瘾药物。主要的挑战是可卡因成瘾的分子机制错综复杂，涉及多巴胺转运蛋白上游和下游蛋白质之间的协同相互作用。然而，用传统实验很难研究如此多的蛋白质，这凸显了该领域对创新策略的需求。我们提出了一个蛋白质组信息机器学习 (ML) 平台，用于发现近乎最佳的抗可卡因成瘾先导化合物。我们分析了可卡因依赖的蛋白质组蛋白质-蛋白质相互作用网络，以确定 141 个相关药物靶点，并建立了 32 个 ML 模型，用于对 60,000 多种候选药物或实验药物进行跨靶点分析，以了解其副作用和重新利用潜力。我们进一步预测了它们的 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性。我们的平台显示，基本上所有现有的候选药物都在跨目标和 ADMET 筛选中失败，但确定了几个近乎最佳的线索以供进一步优化。