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Zingiberene，一种非锌结合I类HDAC抑制剂
背景：即使许多组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）已被批准用于治疗不同类型的癌症的治疗，而其他人正在临床试验中用于治疗神经退行性疾病的临床试验，与可用HDACI的临床使用相关的主要问题是他们的低质素选择性，这会导致其不良的效果和不可避免的效果。以前，我们证明了标准化的Zingiber officinalis roscoe根茎提取物（ZOE）在神经病模型中通过HIBITION中的HDAC1通过HDAC1降低了神经炎症，并且该活性与萜烯级分。假设/目的：这项工作的目的是确定负责HDAC1活性的ZOE成分，并研究其在创伤引起的神经性疼痛中的可能应用。方法：ZOE及其萜烯馏分（ZTE）抑制HDAC和SIRT同工型活性并在体外评估蛋白质表达的能力。然后，采用基于结构的虚拟筛选方法来预测哪种组成部分可能是该活动的原因。在下一步中，在神经炎症的体外模型和外周神经病（SNI）的体内模型中测试了所选化合物的活性。结果：在HDAC1、2和6同工型上的ZOE比ZOE更有效，而ZOE在HDAC8上更为活跃。zingiberene（Zng）是最有前途的HDAC1抑制剂，其IC 50的2.3±0.1 µM。基于分子对接提出了一种非锌结合抑制作用。此外，ZnG的口服降低了距施用60分钟后神经病的动物的热痛觉过敏和机械性异常性，并降低了脊髓小胶质细胞中的HDAC-1水平。结论：我们发现了HDAC I类的一种新的非Zinc依赖性抑制剂，并在与创伤相关的神经性疼痛形式中进行了治疗性应用，其中HDAC1的小胶质细胞脊柱过表达发生。与其他HDAC抑制剂相比，非锌结合机制具有降低靶向效应的潜力，从而导致更高的选择性和更好的安全性。
对糖皮质激素受体在前列腺癌中的作用的叙述性回顾：过去5年的发展
我们总结了GRS的同工型和涉及CRPC的机制。进行了更新的文献搜索，该搜索是关于CRPC中临床研究数据库中使用的类固醇激素（https：//clinicaltrials.gov/），国家生物技术信息数据库中心（https://wwwwwww.ncbi.nlm.nih.gov/）和欧洲欧洲同盟的有效性（https://eudract.ema.europa.eu/）。重点是2017年至2022年的时间表。搜索的一般术语是NCBI数据库中的“糖皮质激素”和“前列腺癌”，“前列腺癌”和临床数据库中的“前列腺癌”和“糖皮质激素”。更具体的搜索标准：泼尼松/泼尼松/地塞米松和“前列腺癌”/“ CRPC”/“耐castration-耐药前列腺癌”。状态应完成或与结果进行试验。应包括至少一个原发性或次级结果[前列腺特异性抗原（PSA）反应率，无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）（OS）和PSA进展的中位时间]（请参见表1和表S1）。
高亲和力PAN-PI3K结合模块支持PI3Kα
PIK3CA基因座经常在各种肿瘤范围内突变，编码可药的激酶P110 a。尽管这一目标显然有希望，但针对该目标的药物开发一直具有挑战性。大多数p110 A抑制剂都因缺乏同工型特异性城市而受到阻碍。即使是Alpelisib（例如Alpelisib），也显示了代谢不良的作用，尤其是高血糖和高胰岛素血症，其中2主要是由于pan-PI3K抑制作用抑制葡萄糖进口，这反过来促使胰岛素分泌。这种反活性反应不仅破坏了药物的效果，甚至会促进肿瘤的生长。3，如果抑制剂具有完全同种型的选择性，则这些代谢不良效应将得到缓解，因为相关PI3KS之间具有显着的功能冗余。最近的一份报告4表明，p110 a的高官能接合可以导致蛋白质降解在有限数量的表达突变p110 A的细胞系中，同时保留了野生型。while
- 神经和实验神经科学杂志
淀粉样蛋白与三种主要疾病有关：患有阿尔茨海默氏病的Aβ，患有帕金森氏病的α-鼻核蛋白和2型糖尿病的氨基蛋白（又名IAPP）。这些淀粉样蛋白均形成可溶性低聚物，原纤维和跨膜离子通道。尽管已经确定了一些原纤维结构，但对毒性可溶性寡聚物和跨膜组件的结构的了解少得多。多态性是主要障碍。淀粉样蛋白组件是动态的。有时它们是无序的，形成组件的肽的数量通常会变化，即使它们的二级结构随时间和环境变化，而且通常同时存在多种形式。我们不知道哪些组件是至关重要的，哪些是致病性的。我们的团队试图通过开发突触核蛋白和β的原子尺度模型来填补这一空白。仅Aβ42同工型形成神经元中的离散通道。 GM1神经节剂增强了其毒性，这些神经节蛋白包括我们最新一代的β-桶模型。 我们的模型具有径向和通常的P2对称性，只有一个或两个肽构象。限制了可能的结构数量的约束。 它们与公认的β-桶结构理论一致，许多NMR，显微镜，生物物理和生化研究以及既定的分子建模原理和技术。 可行模型的数量很大，因为存在许多不同的组件。仅Aβ42同工型形成神经元中的离散通道。GM1神经节剂增强了其毒性，这些神经节蛋白包括我们最新一代的β-桶模型。我们的模型具有径向和通常的P2对称性，只有一个或两个肽构象。限制了可能的结构数量的约束。它们与公认的β-桶结构理论一致，许多NMR，显微镜，生物物理和生化研究以及既定的分子建模原理和技术。可行模型的数量很大，因为存在许多不同的组件。此外，我们正在建模Aβ42和α-突触核蛋白如何通过周围的突触传播过程中参与突触传播过程中融合孔的形成，并在周围的Snare Syn Aptotagmins施加膜张力并在复合物中进行复杂时大量扩展。
Zeus：理解和优化 DNN 训练的 GPU 能耗
深度神经网络 (DNN) 的训练每年都变得越来越耗费资源和能源。遗憾的是，现有的研究主要侧重于优化 DNN 训练以加快完成速度，而往往不考虑对能源效率的影响。在本文中，我们观察到，提高训练性能的常见做法往往会导致能源使用效率低下。更重要的是，我们证明了能耗和性能优化之间存在权衡。为此，我们提出了 Zeus，这是一个优化框架，可通过自动为重复的 DNN 训练作业找到最佳的作业和 GPU 级配置来解决这一权衡。Zeus 使用在线探索-利用方法结合即时能源分析，避免了昂贵的离线测量，同时适应数据随时间的变化。我们的评估表明，Zeus 可以将不同工作负载的 DNN 训练能源效率提高 15.3%–75.8%。
与罕见疾病有关的系统采矿基因组和蛋白质组学变异的生物信息学管道：单基因糖尿病的例子
单基因糖尿病的特征是由single基因中罕见变异引起的一组疾病。与其他罕见疾病一样，多个基因与具有不同致病性衡量的单基因疾病有关，但是有关基因和变体的信息并未在不同的资源之间统一，从而使它们具有挑战性地处理它们。我们开发了一种自动管道，用于收集和协调与单基因糖尿病相关的遗传变异的数据。此外，我们将变体遗传序列转化为构成所有蛋白质同工型及其变体的蛋白质序列。这使研究人员能够巩固有关与单基因糖尿病相关的变异基因的信息，并使用蛋白质组学或结构生物学来促进他们的研究。我们使用Jupyter笔记本电脑使用的开放且灵活的实现可以调整和修改管道及其在其他罕见疾病中的应用。
基于石墨烯场效应晶体管生物传感器...
VER 2013 年全球有 3500 万人患有痴呆症 [1]。预计这一数字每 20 年翻一番，到 2030 年将达到 6570 万人，到 2050 年将达到 1.154 亿人 [2]。老年痴呆症最常见的原因是阿尔茨海默病 (AD)，目前全球有超过 1700 万患者 [3]。AD 通常与错误折叠蛋白质（如淀粉样蛋白-β (Aβ) 肽）在脑中的沉积和聚集有关，并在中枢神经系统形成斑块 [4][5][6]。这些聚集体可以以纤维状和非纤维状形式观察到。Aβ 有两种同工型，Aβ40 和 Aβ42，它们以不同的速率自发结合成低聚物并产生纤维和斑块 [7][8]。由于 Aβ42 聚集体的生成速度比 Aβ40 更快，因此它可能更具神经毒性 [9]。AD 诊断生物传感器，例如基于半导体的场效应晶体管 (FET)，可以小型化电流笨重且
MAS-SEQ，用于10倍单小区3'
10倍单细胞3'多路复用阵列测序（mas-seq）的Mas-Seq是一种方法，其中将cDNA片段串成长度测序库（图1）1。Mas-Seq大大增加了PACBIO测序仪上RNA测序的吞吐量，并提供了同工型级分辨率。基因组学和生物信息学共享资源（G＆BSR）现在使用PACBIO MAS-SEQ提供库的准备和测序服务，用于10倍单细胞3'Kit（PACBIO PN：102-659-600）。在G＆BSR进行的一项试点研究中，使用PACBIO MAS-SEQ制备了八个独特的样品，用于10倍单细胞3'试剂盒。最初，使用10倍基因组铬制备cDNA下一个宝石单细胞3ʹ试剂盒v3.1（10x基因组学PN：1000121/1000128），每个样品的目标恢复10,000个细胞。MAS-Seq库并测序。使用专用工作流程通过SMRT链接处理数据。
当前的神经药物
摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）活性对针对神经退行性疾病的新型治疗方式的发展具有重要意义。尽管PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ核受体表达在大脑中得到了显着报道，但它们在脑生理学和其他神经退行性疾病中的影响仍然需要大量研究。PPAR信号传导可以选择有助于促进靶向作用的细胞中涉及的各种细胞信号传导机制有选择地促进治疗作用以及PPAR配体的不良影响。已经报道了PPARα，PPARγ和PPARβ/δ的天然和合成配体。PPARα（WY 14.643）和PPARγ激动剂可以通过通过氧化还原系统调节线粒体动力学来赋予神经保护作用。这些激动剂的药理作用可以通过保护脆弱的神经元免受阿尔茨海默氏病（AD）患者的Aβ毒性来提供有效的临床反应。因此，当前的综述描述了配体与3D-PPAR的相互作用以调节神经保护作用，并破译了Nuberos Drugs的功效，即。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。 此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。这篇综述的结论是，新型PPARS激动剂的发展可能使患有神经退行性的患者受益，主要是AD患者，这可能有助于减轻痴呆症的病理生理学，随后总体上提高了患者的生活质量。
RMC- ...rtk信号传导和WT RAS活性是对GDP状态抗性的肿瘤的脆弱性
•Sotorasib（AMG-510）和Adagrasib（MRTX849）在具有致癌性KRAS G12C突变的肺癌患者中表现出临床益处。•初始反应的深度/速率以及单一疗法益处的耐用性都受到电阻发作的限制。•最近在临床前模型和临床样本中发布的数据确定了RAS同工型或其他旁路基因组病变中的其他致癌改变是获得性抗性的潜在机制。但是，与一半以上患者相关的耐药性的特征未通过可用的治疗样品的基因组测序来定义。•在这项研究中，通过多模式基因组，转录组和质谱法基于磷酸蛋白酶学的分析，对几种临床前的sotorasib和Adagrasib抗性模型进行了分析，我们将信号网络的重新透射视为肿瘤逃生的非基因组机制。•我们进一步确定了RAS（ON）多选择性抑制剂及其组合是克服对该机制抗性的治疗方法。