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应用一种新型金属学工具在血浆中探测金属抗癌药物的命运：潜力，挑战和前景
摘要：尽管金属果用于治疗各种人类疾病并表现出显着的治疗特性，但它们仅占目前市场上所有药物的少数。这种不受欢迎的情况必须部分归因于我们普遍缺乏理解金属果的命运在血液中极为丰富的配体环境中。可以通过应用“金属学工具”来克服对这些生物无机过程的了解的挑战，这些工具涉及生物液的分析（例如血浆）具有分离方法与多元素特定探测器结合使用。为此，我们开发了一种基于与电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP-AES）的尺寸排斥色谱（SEC）的金属学工具。成功地应用了SEC-ICP-AE在分析内源性铜，铁和锌 - 甲甲蛋白的血浆后，随后将其用于探测血浆中多种基于金属的抗癌药物的代谢。The versatility of this metallomics tool is exemplified by the fact that it has provided insight into the metabolism of individual Pt-based drugs, the modulation of the metabolism of cisplatin by sulfur-containing compounds, the metabolism of two metal-based drugs that contain different metals as well as a bimetallic anticancer drug, which contained two different metals.这种独特的能力允许对血浆中金属药物的命运进行全面了解，并可以扩展到体内研究。在将药理学相关剂量的金属果剂量添加到血浆中后，Secp-AES对等分试样的时间分析允许观察金属 - 蛋白质加合物，金属脱脂衍生的降解产物和父级金属dy剂。因此，该金属学工具在血浆中探测新型金属复合物的命运，这些新型金属复合物的命运具有所需的生物学活性的潜力，有可能将更多的基于金属的药物推向动物/临床前研究，以充分探索金属dmelodrugs固有提供的潜力。
癌症免疫疗法时代的细胞命运重编程
了解癌细胞如何与免疫系统相互作用的进步允许发展免疫治疗策略，从而利用患者的免疫系统来培养癌症。基于树突状细胞的疫苗以重新激活抗肿瘤适应性免疫。免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR T）是弹射免疫疗法的治疗成功的主要方法。尽管他们在广泛的人类癌症中取得了成功，但仍有许多挑战在基本的理解和临床进步方面仍然存在，因为只有少数患者受到免疫疗法的好处。此外，细胞免疫疗法面临着由从供体中分离的免疫细胞的可用性和质量施加的重要局限性。细胞命运重编程提供了有趣的替代方案来应对这些挑战。诱导的多能干细胞（IPSC）技术不仅可以研究免疫细胞规范，而且还可以作为分化无数临床上有用的免疫细胞（包括T细胞，NK细胞或单核细胞）的平台。此外，IPSC的利用允许引入遗传修饰和具有增强抗肿瘤特性的T/NK细胞的产生。免疫细胞，例如巨噬细胞和树突状细胞，也可以通过直接的细胞重编程，使用谱系绕过多能阶段的谱系主要调节剂来生成。因此，细胞重编程工具箱现在正在提供解决患者量身定制的免疫细胞类型的潜在癌症免疫疗法的潜力。在这里，并行，用于基因递送的病毒载体的发展为体内重新编程打开了再生医学重编程，这是一种规避当前体外细胞操作的局限性的优雅策略。最近通过体内的汽车T细胞产生了一种类似的范式在癌症免疫疗法中。这些关于内源性重编程的新想法，从再生医学和基因疗法领域进行了交叉施用，为直接调节免疫或肿瘤细胞的原位开辟了令人兴奋的途径，扩大了我们去除癌症免疫疗法障碍的策略。
用基因驱动器来设计野生种群的构成和命运
昆虫作为捕食者，猎物，传粉媒介，回收者，宿主，寄生虫和经济上重要产品的来源起着重要作用。他们也可以摧毁农作物；伤口动物；并充当植物，动物和人类疾病的向量。基因驱动器 - 一种基因，基因复合物或编码特定特征的染色体，即使这些特征为携带者带来了适应性的成本，也为携带者带来了健身成本，这为改变人群的新机会提供了新的机会，以使人类和以特定物种和可持续性和可持续性和可持续性和可持续性的方式使人类受益。基因驱动可以用来改变现有种群的遗传组成，称为人群修改或替代，或者导致种群抑制或消除。我们描述了正在考虑的技术，已经取得的进步以及剩余的技术障碍，这在进化稳定性方面尤其是我们控制引入种群中基因的传播和最终命运的能力。
非遗传异质性、细胞命运改变和分化治疗
自我更新和分化能力的改变是癌症的一个特征，许多肿瘤是由发育不成熟的表型的细胞组成的。在控制细胞命运决定的过程方面研究最为广泛的恶性肿瘤中，急性髓系白血病 (AML) 是一种以存在大量类似于髓系祖细胞的“母细胞”为特征的疾病。传统上，AML 细胞的定义特性被认为是异常的自我更新和分化受阻，而“分化疗法”一词是用来描述促进白血病母细胞成熟的药物。然而，从理论上讲，认为这些药物“解除”分化的简单观点与癌症干细胞 (CSC) 假说相矛盾，该假说认为肿瘤是分层组织的，而支持癌症生长的 CSC 保留了发展到发育更成熟状态的能力。在此，我们将回顾最近的发展，这些发展为稳定状态下和治疗反应中的非遗传异质性提供了前所未有的见解，并为旨在改变癌症细胞命运决定的治疗提出了一个新的概念框架。
致癌TRIM37连接三阴性乳腺癌的化学耐药性和转移性命运
TNBC患者的大多数临床死亡都是由于化学抗性和侵略性转移造成的，非洲年轻妇女的患病率很高。虽然肿瘤驱动器众多并且变化了，但转移过渡的驱动因素在很大程度上尚不清楚。在这里，我们发现了TNBC肿瘤在TRIM37网络上的分子依赖性，该网络使肿瘤细胞能够抵抗化学治疗和转移性应激。TRIM37指导的组蛋白H2A单泛素化强化DNA修复的变化，从而使TP53突变的TNBC细胞具有抗化疗的抗性。化学治疗药物通过ATM/E2F1/STAT信号触发了正反馈回路，从而在化学抗性癌细胞中扩增了TRIM37网络。TRIM37的高表达诱导转移性表型的转录组变化特征，并且对TRIM37的抑制显着降低了TNBC细胞的体内倾向。选择性递送TIM37特异性反义寡核苷酸，使用抗叶酸受体1-结合的纳米颗粒与化学疗法结合使用，在自发转移性鼠模型中抑制了肺转移。总的来说，这些发现将TRIM37建立为临床相关的目标，并提供了治疗干预的机会。
RBM20缺陷DCM的IPSC建模将RBM20的上调视为一种治疗策略 治疗引起的衰老：改善抗癌治疗的机会 心血管磁共振中的深度学习模型的多级比较：关于建筑变化的冗余 线粒体DNA中氧化链的命运 Granie和Granpa：推理和评估增强子介导的基因调节网络 胆管癌中循环肿瘤DNA的基因分型揭示 通过SARS-COV-2感染反应的合成遗传追踪发现的上皮免疫的药理调节剂 相似的神经通路联系了心理压力和大脑... 阿霉素会改变活性启动子周围基因组的空间组织 剖析成年神经干细胞的时空多样性 突触囊泡的分子结构-MDC存储库
Francesca Briganti，1,2,3,4,15 Han Sun，3,15 Wu Wei，5 Jingyan Wu，3 Chenchen Zhu，3 Martin Liss，6 Martin Liss，6 Ioannis Karakikes，7 Shannon Rego，3 Shannon Rego，3 Andrea Cipriano，8 Andrea Cipriano，8 Michael Snyder，3 Benjamin Meder，5 Genjamin Meder，5 gules Meder，5,9 xu xu xu xu xu xu，xu n. xu n. xu xu，x.9。 Gotthardt，6,12,13 Mark Mercola，4 *和Lars M. Steinmetz 1,3,4,5,14,16， * 1欧洲分子生物学实验室（EMBL），基因组生物学单位，海德堡，德国海德堡2美国加利福尼亚州斯坦福大学的斯坦福大学4心血管研究所和医学系，斯坦福大学，美国加利福尼亚州斯坦福大学，美国5斯坦福大学基因组技术中心，斯坦福大学，斯坦福大学，加利福尼亚州帕洛阿尔托，美国6 Neuromuscular and Cardiovascular and Cardiovascular Cell Bimogology，Max delbr€uck ucker for Cardior for Cardiquar for Cardiquar and Cardior for Cardior of Cardiquar and Cardior of Cardiquar and Cardior of Cardior of Cardior of Cardior of Cardiorcult Stanford University, Stanford, CA, USA 8 Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University, Stanford, CA, USA 9 Institute for Cardiomyopathies Heidelberg and Department of Internal Medicine III, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany 10 SOPHiA Genetics, St. Sulpice, Switzerland 11 Laboratoire de Cardioge´ ne´ tique Mole´ culaire, Centre de Biologie Et Pathologie EST，Lostices Civil De Lyon，Lyon，法国12个心脏病学系，Charite´ -Universita tsmedizin柏林，柏林，德国，柏林，柏林，13 DZHK：德国心血管研究中心，柏林，柏林，德国柏林，德国，14 DZHK，DZHK：德国副作用，副作用Embl Hebberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg，Heidelberg联系 *信件：mmercola@stanford.edu（M.M.），larsms@stanford.edu（l.m.s.）
RNA 结合蛋白 PUM2 通过抑制 JAK2 和 RUNX2 mRNA 来调节间充质干细胞的命运
间充质干细胞 (MSC) 分化为不需要的谱系可能会在临床试验中产生潜在问题。因此，了解此过程中涉及的分子机制将有助于防止意外并发症。在转录后水平上调节基因表达是细胞疗法的一种新方法。PUMILIO 是一种保守的转录后调节剂。然而，在脊椎动物干细胞中，PUMILIO 的潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们表明 PUMILIO2 (PUM2) 的消耗会阻止 MSC 脂肪生成并增强成骨作用。我们还证明 PUM2 通过直接结合作为 JAK2 和 RUNX2 的 3' UTR 的负调节剂。CRISPR/CAS9 介导的 Pum2 基因沉默抑制了斑马鱼幼虫的脂质积累并诱导了过度的骨形成。我们的研究结果揭示了 PUM2 在 MSC 中的新作用，并为相关疾病提供了潜在的治疗靶点。
空间站的命运取决于美国国会的提名
为满足永久载人设施 90 亿美元的预算上限，将导致对该计划的支持被撤回。重新设计过程于上周完成，产生了三个方案，成本从 119 亿美元到 133 亿美元不等。现在出现了不确定性，因为这些数字并没有远远超过总统设定的上限，以至于他将被迫做出明确的决定来结束该计划，在这个过程中冒犯了加利福尼亚州和德克萨斯州的重要选民，并让他沾满鲜血。重新设计由美国国家航空航天局 (NASA) 的工程师以极快的速度进行，研究了三个方案的可行性。选项 A 是空间站自由号的一个版本，其控制系统更简单，更不雄心勃勃，可能由现有的军用卫星 Bus-I 提供支持。选项 B 是自由号的缩小版，保留了其基本设计，因此使用了 NASA 已经花费 90 亿美元设计元素。
