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探索脂质纳米颗粒与粘液在健康和囊性纤维化条件下相互作用的机制
粘液是人类肺部的第一道防线，因此会阻碍治疗药物有效递送至下层上皮。对于无法轻易突破粘膜屏障的基因载体（例如基于 CRISPR 的基因编辑工具）而言，情况尤其如此。尽管脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种多功能非病毒基因递送系统，可以帮助克服递送难题，但仍存在许多知识空白，尤其是对于囊性纤维化 (CF) 等疾病状态。本研究通过利用实验方法和布朗动力学 (BD) 模拟评估基因载体、粘蛋白唾液酸化、粘蛋白浓度、离子强度、pH 值和聚乙二醇 (PEG) 浓度和性质对 LNP 扩散率的影响，为健康和疾病状态下 Cas9 mRNA 或核糖核蛋白负载的 LNP-粘液相互作用提供了基本见解。综上所述，本研究确定了关键的粘液和 LNP 特征，这些特征对于实现合理的 LNP 设计以进行粘膜输送至关重要。
2024 年东南囊性纤维化研究会议
欢迎亲爱的同事们，我们谨代表组委会欢迎您参加 2024 年东南囊性纤维化研究会议。今年，我们很高兴有来自美国东南部 14 个囊性纤维化研究项目的代表与我们分享他们的最新进展和发现。我们特别荣幸地宣布，阿拉巴马大学伯明翰分校 Gregory Fleming James 囊性纤维化研究中心主任 Brian R. Davis 博士将担任我们的主讲嘉宾。 Davis 博士的演讲题为“干细胞基因编辑用于纠正遗传疾病”，有望为全球范围内囊性纤维化研究的现状提供宝贵见解。除了 Davis 博士的主题演讲外，我们还自豪地展示了来自我们才华横溢的学员和早期研究人员的 43 篇摘要的创新工作。他们的贡献反映了推动囊性纤维化研究进步的奉献精神。除了正式会议之外，我们还举办了一系列社交活动，旨在促进交流机会并促进与会者之间的有意义的联系。我们鼓励您充分利用这些机会来建立新的关系，交流想法，并为未来项目的潜在合作奠定基础。我们相信，这次会议将促进囊性纤维化研究领域的合作、创新和进步。您的参与和参与对于推动我们共同努力改善受此疾病影响的个人的生活至关重要。再次欢迎参加 2024 年东南囊性纤维化研究会议。我们期待在活动期间进行丰富和鼓舞人心的知识和思想交流！真诚的，
解释囊性肾脏疾病中的基因检测
常染色体显性多囊性肾脏疾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏疾病，成像是诊断其最常见的方法。然而，由于ADPKD的遗传性异构性质高，遗传变异可能对疾病进展产生的影响，遗传检测越来越成为诊断并为怀疑患有ADPKD的患者提供适当护理的组成部分。尽管并非所有患者都需要基因检测，但如果没有PKD的家族史，是否存在非典型成像，或者疾病病程在世代之间有所不同，建议使用基因检测。
反射共聚焦显微镜用于定量评估气道表面液体失调和药理学在囊性纤维化中的药理救援
图1。反射的共聚焦显微镜原理，用于测量气道上皮培养物上的ASL高度。a：激光束的示意图通过在空气液体界面上生长的差异气道上皮层，并在每个界面反射的光的一部分随着折射率反转，以反转其传播方向。为了清楚起见，反射信号与激光光分开描述。FEP：氟化乙烯丙烯。 b：从正常（野生型）鼠原发性气管上皮培养物获得的反射信号，具有488 nm激光器，通过Xz -scanning和荧光图像在平行于488 nm的细胞层（Calcein -AM）（Calcein -AM）和561 Nm（Rhodamine dextran）的488 nm平行记录。 箭头标志着从荧光强度的以下线曲线中取出的位置。 中反射光的峰FEP：氟化乙烯丙烯。b：从正常（野生型）鼠原发性气管上皮培养物获得的反射信号，具有488 nm激光器，通过Xz -scanning和荧光图像在平行于488 nm的细胞层（Calcein -AM）（Calcein -AM）和561 Nm（Rhodamine dextran）的488 nm平行记录。箭头标志着从荧光强度的以下线曲线中取出的位置。
肠道杀菌剂在囊性纤维化小鼠模型中通过丙酸调节炎症，全身细胞因子和微生物生态学
囊性纤维化（CF）的抽象人员从早期开始，显示出肠道微生物组营养不良的部分，部分原因是菌群的相对丰度降低。杀菌剂是肠道短链脂肪酸丙酸的主要生产国。我们在这里证明了囊性纤维化跨膜诱导调节剂缺陷（CFTR - / - ）CACO-2肠上皮细胞对丙酸丙酸酯的抗炎作用有反应。此外，杀菌剂分离株抑制了IL-1β诱导的CFTR - / - CACO-2肠上皮细胞的炎症反应，并以丙酸依赖性方式进行。从患有囊性纤维化的婴儿中引入细菌质的粪便中，CFTR F508DEL小鼠的肠道导致粪便中丙酸的丙酸较高，并减少了几种全身性炎性细胞因子。杀菌剂补充剂还降低了大肠杆菌的粪便相对丰度，表明这两个微生物之间的潜在相互作用与以前的临床研究一致。与野生型（WT）菌株相比，在小鼠模型中，对于小鼠模型中的细菌丙酸酯突变体，促炎性细胞因子KC较高，这两种菌株的绝对丰度没有显着差异。总而言之，我们的数据表明了菌孢子源性的潜在多重作用在调节系统性和气道炎症中，并介导了婴儿和儿童CF的肠道生态学。菌孢菌的作用及其产生的丙酸酯可能有助于解释CF中观察到的肠肺轴，并可以指导益生菌的发展以减轻CF患者的全身性和气道炎症。
有丝分裂检查点激酶BUB1是腺样囊性癌中MYB的直接且可起作的靶标
缩写ACC，腺样囊性癌；芯片，染色质免疫沉淀； CHIP-SEQ，染色质免疫沉淀测序； dab，二氨基苯甲胺； dox，多西环素； EV，空矢量； FDR，错误发现率； GFP，绿色荧光蛋白；去，基因本体论； GSEA，基因集富集分析； HEGF，人类表皮生长因子； Mac，基于模型的芯片序列分析； MBS，MYB绑定站点； NES，归一化富集评分； NSG，正常的唾液腺； p adj，p值调整； PDX，患者衍生的异种移植物； penstrep，青霉素 - 链霉素； RLU，相对光单元； RMA，强大的多阵列平均值； RNA-seq，RNA测序； RT-QPCR，实时定量PCR； siRNA，小干扰RNA； TMA，组织微阵列； TSS，转录开始站点；谁，世界卫生组织； XPDX，Xenostart患者衍生的异种移植物。
囊性纤维化信任年度报告2022-23
涉及CF社区在2016年塑造我们的研究，该信托基金是QuestionCF项目的合作伙伴，确定了CF及其家人，护理人员和CF团队的研究优先事项。该项目的其他合作伙伴包括CF社区和诺丁汉大学的研究人员。在国家卫生与护理研究所（NIHR）的詹姆斯·林德联盟（JLA）团队促进的优先级设定合作伙伴（PSP）中确定了优先级。研究优先事项于2017年1月发布。从那以后，这些优先事项帮助我们决定了我们资助的研究；这项研究的大部分都是正在进行的，您可以在2021年12月的评论文章中阅读一些令人兴奋的工作的例子。
基准对囊性纤维化变体的字母固定致病性预测
对囊性纤维化变体的字母敏感性致病性预测Eli Fritz McDonald 1,2，Kathryn E. Oliver 3,4，Jonathan P. Schlebach 5，Jens Meiler 1,2,6,7**生物学，范德比尔特大学，纳什维尔，田纳西州37240，美国3美国埃默里大学医学院儿科学系，亚特兰大，佐治亚州30322，美国4囊性纤维化和航空疾病中心，亚特兰大和埃默里大学的儿童医疗保健，亚特兰大大学，亚特兰大，亚特兰大，加利福尼亚州30322，美国5个部门。范德比尔特大学药理学，纳什维尔，田纳西州纳什维尔37240，美国7莱比锡大学药物发现研究所，莱比锡大学，莱比锡，萨克斯04103，德国8号，8 8日，纳什维尔大学生物科学系，纳什维尔，田纳西州37235，美国37235作者：JM（jens@meilerlab.org），lp（lars.plate@vanderbilt.edu）囊性纤维化跨膜电导调节剂基因（CFTR）中的摘要变体导致囊性纤维化 - 一种致死性自身骨膜衰减障碍。在CFTR蛋白中改变单个氨基酸的错义变体是最常见的囊性纤维化变体之一，但是迄今为止，用于准确预测错义变体的分子后果的工具已限制为迄今为止。字母启示（AM）是一项新技术，可预测基于双重学识料蛋白质结构和进化特征的错义变体的致病性。在这里，我们评估了AM预测CFTR错义变种的致病性的能力。AM预测总体CFTR残基的致病性很高，从而在CFTR2.org数据库的CF变体上产生了高的假阳性率和公平分类性能。AM致病性评分与CF患者的致病性指标适度相关，包括汗液氯化物水平，胰腺功能不全率和铜绿假单胞菌感染率。相关性也与CFTR运输和体外折叠能力相关。相比之下，AM分数与CFTR通道功能在体外良好相关 - 尽管在训练过程中缺乏此类数据，但表明双重结构和进化训练方法学习了重要的功能信息。跨指标表明AM的不同性能可能会确定CFTR中的多态性是否是隐性CF变体，但无法区分机理效应或病理生理学的性质。最后，AM预测提供了有限的实用性，以告知CF变体的药理响应，即Theratype。开发新方法以区分CFTR变体的生化和药理学特性，仍然需要完善新兴精度CF治疗剂的靶向。
治疗引起囊性纤维化的剪接突变的基因手术
当前的工作符合 CF 领域正在进行的努力，旨在满足所谓“最后 10%”的高度未满足的医疗需求，即 pwCF，根据其特定的基因型，这些患者不适合 HEMT 并且处于前调节剂时代。除了严重的错义突变之外，这些基因型还包括剪接、插入或缺失 (indel) 或无义突变，从机制上来说，预计这些突变不会对任何当前或未来的调节剂疗法产生反应。为了解决这一未满足的医疗需求，CF 领域努力研究基因添加和基因编辑方法（见表 1）。事实上，自从 HEMT 最常见的突变 F508del 以及门控和残留功能突变获得临床批准以来，药物难治性突变一直是研究的重中之重（见表 1）。 c.3718-2477C>T 是一种残留功能突变，携带此类突变的 pwCF 现在有资格获得美国批准的 CFTR 调节剂（https://www.fda.gov/）。6 在欧洲，只有携带突变与 F508del 等位基因结合的 pwCF 才有资格获得 Symkevi（tezacaftor/ivacaftor）
囊性纤维化糖尿病
此factsheet由皇家布罗姆普顿医院的囊性纤维化专家营养师Sarah Collins博士撰写；克莱尔·罗登（Claire Roden），囊性纤维化糖尿病营养师，大学医院伯明翰NHS基金会信托基金； Harbinder Sunsoa，囊性纤维化糖尿病专家护士，大学医院伯明翰NHS基金会信托基金；凯蒂·迪克（Katie Dick），儿童囊性纤维化临床护士专家，皇家布罗姆普顿医院和伙计们和圣托马斯；基金会信托；克莱尔·贝里（Claire Berry），高级儿科CF营养师，Alder Hey儿童NHS基金会信托基金会；切尔西和威斯敏斯特医院的小儿内分泌学家顾问Nicola Bridges博士；利兹大学成人囊性纤维化中心呼吸医学教授丹尼尔·佩克汉姆（Daniel Peckham）教授。