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对囊性纤维化变体的字母敏感性致病性预测Eli Fritz McDonald 1,2，Kathryn E. Oliver 3,4，Jonathan P. Schlebach 5，Jens Meiler 1,2,6,7**生物学，范德比尔特大学，纳什维尔，田纳西州37240，美国3美国埃默里大学医学院儿科学系，亚特兰大，佐治亚州30322，美国4囊性纤维化和航空疾病中心，亚特兰大和埃默里大学的儿童医疗保健，亚特兰大大学，亚特兰大，亚特兰大，加利福尼亚州30322，美国5个部门。范德比尔特大学药理学，纳什维尔，田纳西州纳什维尔37240，美国7莱比锡大学药物发现研究所，莱比锡大学，莱比锡，萨克斯04103，德国8号，8 8日，纳什维尔大学生物科学系，纳什维尔，田纳西州37235，美国37235作者：JM（jens@meilerlab.org），lp（lars.plate@vanderbilt.edu）囊性纤维化跨膜电导调节剂基因（CFTR）中的摘要变体导致囊性纤维化 - 一种致死性自身骨膜衰减障碍。在CFTR蛋白中改变单个氨基酸的错义变体是最常见的囊性纤维化变体之一，但是迄今为止，用于准确预测错义变体的分子后果的工具已限制为迄今为止。字母启示（AM）是一项新技术，可预测基于双重学识料蛋白质结构和进化特征的错义变体的致病性。在这里，我们评估了AM预测CFTR错义变种的致病性的能力。AM预测总体CFTR残基的致病性很高，从而在CFTR2.org数据库的CF变体上产生了高的假阳性率和公平分类性能。AM致病性评分与CF患者的致病性指标适度相关，包括汗液氯化物水平，胰腺功能不全率和铜绿假单胞菌感染率。相关性也与CFTR运输和体外折叠能力相关。相比之下，AM分数与CFTR通道功能在体外良好相关 - 尽管在训练过程中缺乏此类数据，但表明双重结构和进化训练方法学习了重要的功能信息。跨指标表明AM的不同性能可能会确定CFTR中的多态性是否是隐性CF变体，但无法区分机理效应或病理生理学的性质。最后，AM预测提供了有限的实用性，以告知CF变体的药理响应，即Theratype。开发新方法以区分CFTR变体的生化和药理学特性，仍然需要完善新兴精度CF治疗剂的靶向。
基准对囊性纤维化变体的字母固定致病性预测
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