XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System型谱
双重诊断：阐明线粒体呼吸的复杂性
复合物I缺乏症是线粒体疾病患者中最常见的线粒体酶缺乏症。大多数患者出现类似于白细胞营养的症状。在编码复合物的结构亚基的44个基因中鉴定出的致病突变。无法治愈复杂的I缺乏症，治疗方案仅限于有症状治疗。在这里，我们报告了一个11个月大的婴儿中线粒体复合物I缺乏症的病例，该病例未能生长，里程碑的消退和具有高阴离子间隙和高乳酸的代谢性酸中毒。MRI大脑显示出广泛的白质参与。在开始使用IEM鸡尾酒治疗之前，已发送基因测试。整个外显子组测序揭示了NDUFAF5（外显子6）中与线粒体复合物I缺乏症相关的纯合变体，而LDLR（+）家族性高胆固醇血症（FH）类型1。开始治疗后，代谢异常得到纠正。这种罕见的同事强调了考虑无法解释的代谢性酸中毒和里程碑消退的婴儿的线粒体疾病的重要性。该案件强调需要早期认可和诊断来发起适当的管理和遗传咨询。这种独特的疾病组合扩展了我们对线粒体疾病的遗传和表型谱的理解。关键词：线粒体疾病，代谢性酸中毒，FH，整个外显子组测序
与 IRF2BPL 基因变异相关的新型人类神经发育和神经退行性疾病——机制和治疗途径
最近，与神经发育和神经退行性疾病 NEDAMSS（伴有退化、异常运动、失语和癫痫发作的神经发育障碍）相关的大量表型异常与无内含子基因 IRF2BPL 中罕见的单核苷酸多态性 (SNP) 或插入和缺失变异 (Indel) 有关。到目前为止，已通过全外显子组测序确定了 34 名患者，他们携带不同的杂合致病变异，这些变异横跨无内含子基因，从 N 端的第一个多聚谷氨酰胺束到蛋白质 C 端的 C3HC4 RING 结构域。因此，患者的表型谱高度异质性，范围从异常的神经认知发育到伴有发育和癫痫发作相关脑病的严重神经退行性病程。虽然 IRF2BPL 相关疾病的治疗主要通过对症多学科治疗来缓解患者的症状，但目前尚无完全缓解个别患者症状的希望。然而，CRISPR-Cas9 衍生基因编辑工具的最新进展，导致了碱基编辑器 (BE) 和主要编辑器 (PE) 的产生，为治疗 NEDAMSS 和其他神经发育和神经退行性疾病提供了一条令人鼓舞的新治疗途径，这些疾病含有中枢神经系统有丝分裂后细胞群中的 SNP 或较小的 Indel，因为它能够在不产生双链断裂的情况下产生位点特异性 DNA 序列修饰，并招募非同源 DNA 末端连接修复机制。
本月的案例-Ceconnection
抽象背景：Filamin A（FLNA）是一种细胞内肌动蛋白结合蛋白，由FLNA基因编码，具有广泛的组织表达。它参与了几种细胞功能和细胞外基质结构。flNA基因改变导致具有广泛表型谱的疾病，例如脑脑室周结节杂核（PVNH），心血管异常，骨骼发育异常和肺部受累。临床发现：我们介绍了一个在出生主动脉瓣狭窄和PVNH时出现的雌性婴儿的情况，并随后患上了具有严重肺动脉高压的间质肺疾病。主要诊断：主动脉瓣发育不良，左心室流出阻塞，持续的专利DUC TUS ARTERIOSUS和脑异位灰质的关联表明可能会改变FLNA基因。检测到FlNA基因（NM_001110556.1），c.4304-1g> a的一种新型杂合内含子变体。干预措施：考虑到瓣膜形态和狭窄的严重程度，新生儿计划用于跨导管主动脉瓣膜成形术。生命的3个月后，她出现了低氧呼吸衰竭，并有严重的肺动脉高压证据。开始连续输注时吸入的一氧化氮（INO）和Milrinone。由于对INO的部分反应，引入了静脉内连续输注西地那非。结局：考虑到严重的临床病程和致命结果，我们患者中描述的新的FLNA基因突变似乎与FLNA功能的丧失有关。实践建议：与左心室流出阻塞和持续的动脉导管通畅相关的肺和大脑的参与应被认为是女性新生儿的FLNA基因改变。
s41431-023-01448-z.pdf
BRCA1 相关蛋白 1 (BAP1) 是一种公认的肿瘤抑制基因。种系 BAP1 致病/可能致病变异与多种肿瘤易感性有关，包括葡萄膜黑色素瘤、恶性胸膜和腹膜间皮瘤、肾细胞癌和皮肤的特定非恶性肿瘤，属于常染色体显性 BAP1 肿瘤易感综合征的一部分。BAP1 携带者患上至少一种 BAP1 相关肿瘤的总体终生风险高达 85%，但由于确定性偏差，目前的风险估计值可能被高估。对于许多罕见的癌症易感综合征，支持监测效用的科学证据有限，因此，对 BAP1 携带者的管理建议基于专家意见。到目前为止，欧洲尚未发布针对 BAP1 携带者的建议，但由于这种最近描述的综合征的新表型以及通过大型基因组或肿瘤测序对 BAP1 携带者的识别增加，因此有必要发布这些建议。为了解决这个问题，英国 CanGene-CanVar 项目的临床指南工作组邀请欧洲合作者合作制定指南，以协调欧洲内部的监测计划。核心小组和由 34 名欧洲专家（包括遗传学家、眼科医生、肿瘤学家、皮肤科医生和病理学家）组成的扩展专家组完成了文献综述和德尔菲调查后，提出了有关 BAP1 检测和监测的建议。人们认识到，随着研究合作的进一步数据为表型谱和监测结果提供信息，这些主要基于证据但务实的建议将随着时间的推移而发展。
介导的NK细胞的靶向靶向肿瘤...
最近，与神经发育和神经退行性障碍NEDAMS（随着回归，异常运动，言语丧失和癫痫发作）相关的广泛的表型异常与罕见的单核苷酸（SNP）ORETERION和DELETIN-IRFINB（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）（IRF）综合体内。到目前为止，已经通过整个外显子组测序鉴定了34例患者，这些测序携带不同的杂合致病变体，跨越了蛋白质C-末端的N末端的第一个聚谷氨酰胺道跨越无孔基因的无源基因。结果，患者的表型谱是高度异质性的，从异常的神经认知发展到具有发育和癫痫相关的脑病的严重神经退行性课程。虽然与IRF2BPL相关疾病的治疗旨在通过有症状的多学科管理来减轻患者的症状，但没有完全缓解个别患者症状的前景。Yet, the recent advancement of CRISPR-Cas9-derived gene editing tools, leading to the generation of base editors (BEs) and prime editors (PEs), provide an encouraging new therapeutic avenue for treating NEDAMSS and other neurodevelopmental and neurodegenerative diseases, which contain SNPs or smaller Indels in post- mitotic cell populations of the central nervous system, due to its ability to generate site-specific DNA序列修饰而不会产生双重断裂，并募集非同源DNA末端连接修复机制。