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新型 c-Met 抑制剂白鲜碱通过下调 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 信号通路抑制肺癌细胞增殖
白鲜碱 (Dictamnine, Dic) 是一种从白鲜根皮中分离出来的天然小分子呋喃喹啉生物碱，据报道具有抗癌特性。然而，人们对 Dic 的直接靶蛋白和抗癌机制知之甚少。在目前的研究中，发现 Dic 可在体外和体内抑制肺癌细胞的生长，并通过抑制受体酪氨酸激酶 c-Met 的磷酸化和活化来减弱 PI3K/AKT/mTOR 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号通路的活化。此外，使用细胞热位移分析 (CETSA) 和药物亲和力响应靶标稳定性 (DARTS) 分析证实了 Dic 与 c-Met 的结合。在所有测试的癌细胞系中，Dic 对 c-Met 依赖性 EBC-1 细胞增殖的抑制作用最强 (IC 50 = 2.811 μ M)。值得注意的是，Dic 显示出协同作用，可提高表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 耐药肺癌细胞对吉非替尼和奥希替尼的化学敏感性。这些结果表明，Dic 是一种 c-Met 抑制剂，可作为治疗肺癌的潜在治疗剂，尤其是针对 EGFR TKI 耐药和 c-Met 依赖性肺癌。
RNF43 和 PWWP2B 可抑制癌细胞增殖，是晚期胃癌患者 FDA 批准药物的预测或预后生物标志物
FDA 批准的 1,448 种药物化合物库购自 Selleck Chemicals。INC280 由 Novartis（瑞士巴塞尔）提供。将 HAP1、HAP1 RNF43 KO 和 HAP1 PWWP2B KO 细胞以 2,000 或 3,000 个细胞/孔的密度接种在 384 孔透明底培养板中，加入 20 µL 含有 10% FBS 的 IMDM 或 RPMI 1640 培养基，培养 24 小时。然后，将 10 µM FDA 批准的药物加入孔中，并将细胞再孵育 48 小时。对照细胞未暴露于药物。在增殖测定当天，除去培养基，向384孔板的每个孔中加入20μL新鲜培养基，然后加入5μL MTS溶液（Cell Titer 96 Aqueous One Solution细胞增殖测定试剂盒；美国威斯康星州麦迪逊市Promega公司），将板在37°C下孵育1小时。
普达非洛通过以下方式抑制胃癌细胞增殖......
摘要：胃癌是一种恶性肿瘤，目前有效的治疗药物有限。普达非洛在多种癌症中均表现出抗肿瘤作用；然而，它是否可能抑制胃癌生长仍是未知数。本研究的目的是研究普达非洛在胃癌中的作用。使用细胞计数试剂盒-8、菌落形成和细胞周期测定分别检测普达非洛对细胞增殖和细胞周期的作用。使用微阵列检测普达非洛在胃癌细胞中诱导的转录变化。本研究的结果表明普达非洛抑制胃癌细胞增殖和菌落形成。普达非洛在 AGS 和 HGC-27 细胞中的半数最大抑制浓度分别为 2.327 和 1.981 nM。此外，普达非洛治疗可诱导 G 0 /G 1 细胞周期停滞。基于微阵列数据的分子分析表明，podofilox 改变了参与细胞周期、c-Myc 和 p53 信号传导的基因的表达水平。微阵列分析和免疫印迹的结果显示，在 GC 组织中高度表达的自噬相关 10 (ATG10) 也被podofilox 下调。为了确定 ATG10 在 GC 中的作用，通过小干扰 RNA 敲低 GC 细胞中的 ATG10，与对照转染细胞相比，这抑制了 GC 细胞的增殖和集落形成。总之，本研究的结果表明，podofilox 可能抑制 GC 细胞增殖
Linc00115的下调抑制了体外和体外肺癌细胞的增殖和侵袭
年，随着医疗和诊断技术的发展，总体癌症死亡率下降了，但肺癌治疗的影响仍然不理想。主要原因是肺癌的早期诊断率低，治疗方法有限和耐药性，这会导致治疗效率不佳，肺癌患者的预后不良（3,4）。随着临床医学和分子生物学技术的进展，肺癌在诊断和治疗方面取得了长足的进步，尤其是靶向药物的发展，这显着改善了肺癌的治疗结果。 但是，关于肺癌的发生和进展机制仍然存在许多不确定性（5-7）。 因此，探索肺癌的分子机制并找到可以用作早期诊断和治疗靶标的新分子标记物可以为诊断和治疗肺癌提供新的策略。 这对于改善肺癌患者的生存时间和生活质量至关重要，还提供了阐明肺癌机制的新想法。随着临床医学和分子生物学技术的进展，肺癌在诊断和治疗方面取得了长足的进步，尤其是靶向药物的发展，这显着改善了肺癌的治疗结果。但是，关于肺癌的发生和进展机制仍然存在许多不确定性（5-7）。因此，探索肺癌的分子机制并找到可以用作早期诊断和治疗靶标的新分子标记物可以为诊断和治疗肺癌提供新的策略。这对于改善肺癌患者的生存时间和生活质量至关重要，还提供了阐明肺癌机制的新想法。
关于增殖融资风险评估和缓解措施的指南
6。建议1要求国家和私营部门实体识别，评估和理解“扩散融资风险”。在建议1的背景下，“扩散融资风险”严格指的是潜在的违反，不执行或逃避建议7的目标财务义务。These R.7 obligations apply to two country-specific regimes for the Democratic People's Republic of Korea (DPRK) and Iran, require countries to freeze without delay the funds or other assets of, and to ensure that no funds and other assets are made available, directly or indirectly to or for the benefit of (a) any person or entity designated by the United Nations (UN), (b) persons and entities acting on their behalf or at their （c）那些由他们拥有或控制的方向。建议1和7的全文在附件A中列出。
原创文章 在胰腺癌的细胞增殖相关通路中，G2M 检查点通路单独与药物反应和生存相关
2 横滨市立大学医学院消化器外科，横滨 236-0004，日本；3 纽约州立大学雅各布医学与生物医学科学学院外科，纽约州布法罗 14263，美国；4 岐阜大学医学院外科肿瘤学系，岐阜市柳户 1-1 501-1194，日本；5 罗斯威尔帕克综合癌症中心生物统计学与生物信息学系，纽约州布法罗 14263，美国；6 新潟大学医学与牙科研究生院消化与普通外科分部，新潟 951-8520，日本；7 福岛医科大学医学院乳腺外科，福岛 960-1295，日本； 8 东京医科大学乳腺外科和肿瘤科，东京 160-8402，日本
2021; 12(15): 4616-4625。doi: 10.7150/jca.56014 研究论文 RNF43 和 PWWP2B 抑制癌细胞增殖并具有预测或预后生物学
背景：基因的异常调控与胃癌密切相关。胃癌的表征需要开发新的治疗方法以及识别预后标志物以预测对新药的反应。在我们的研究中，我们使用 RNA 测序分析来显示胃癌组织中的胃癌预后标志物。我们特别选择研究 RNF43，因为它通过与 Wnt 受体相互作用来抑制胃癌相关的 Wnt/β-catenin 信号传导。选择 PWWP2B 是因为它是胃癌中下调的基因。方法：利用 RNA 测序分析，我们评估了胃癌患者的 mRNA 表达谱。此外，我们使用了 HAP1 细胞，这是一种源自男性慢性粒细胞白血病细胞系 KBM-7 的人类近单倍体细胞系。这些细胞系每个基因都有一个副本，确保编辑的等位基因不会被其他等位基因掩盖。我们研究了1,449种FDA批准药物在HAP1、HAP1 RNF43 KO和HAP1 PWWP2B KO细胞中的筛选。RNA测序数据显示，复发性胃癌患者中RNF43和PWWP2B表达下调。接下来，我们研究了选定药物在RNF43和PWWP2B下调的MKN45胃癌细胞和异种移植模型中的抗癌作用。结果：在这些FDA批准的药物中，三种药物（多西他赛三水合物、培利替尼和uprosertib）在RNF43 KO细胞和PWWP2B KO细胞中显示出强效的抑制作用。在MKN45异种移植模型中，多西他赛三水合物、uprosertib或培利替尼治疗组的肿瘤体积显著缩小。我们的数据表明RNF43和PWWP2B是预测胃癌复发的生物标志物。结论：我们的研究结果表明多西他赛三水合物、uprosertib 和培利替尼可作为预防和治疗 RNF43 和 PWWP2B 表达降低的胃癌的新型治疗药物。
靶向治疗方法基于对异常分子途径的理解，导致急性髓样白血病患者的白血病增殖
摘要：急性髓样白血病（AML）是一种异源造血性肿瘤，在髓样干细胞中具有各种遗传异常，导致骨髓中白血病细胞的分化停滞和积累。诊断时在白血病细胞中鉴定出的多种遗传改变是世界卫生组织分类的AML分类的主要遗传改变，并且具有重要的预后意义。最近，对疾病的异质和复杂分子异常的理解可能导致新型靶向治疗剂的发展。In the past years, gemtuzumab ozogamicin, BCL-2 inhibitors (venetovlax), IDH 1/2 inhibitors (ivosidenib and enasidenib) FLT3 inhibitors (midostaurin, gilteritinib, and enasidenib), and hedgehog signaling pathway inhibitors (gladegib) have received US Food and Drug Administration (FDA)批准治疗AML。尤其是，AML年龄和/或显着合并症的AML患者目前不适合接受强化化疗。因此，包括上述靶疗法在内的新型治疗计划可能会改善患者的临床结果。在综述中，我们将介绍AML的各种重要和频繁的分子异常，并介绍基于先前研究的FDA批准的AML的靶向药物。
2021; 12(13): 4099-4108. doi: 10.7150/jca.58097 研究论文 长链非编码RNA FIRRE促进肝细胞增殖和糖酵解
最近的研究表明，长链非编码RNA (lncRNA) FIRRE 参与结直肠癌和弥漫大B细胞淋巴瘤的增殖、抗凋亡和侵袭。然而，FIRRE 在肝细胞癌 (HCC) 中的生物学功能仍然未知。在本文中，我们发现与非肿瘤组织相比，HCC 中的 FIRRE 水平经常升高。与正常肝细胞相比，我们还证实了 HCC 细胞中 FIRRE 水平上调。值得注意的是，FIRRE 高表达与恶性临床特征有关，包括晚期 TNM 分期和肿瘤大小≥5 cm，并导致 HCC 生存率较低。功能上，FIRRE 敲低抑制了 HCCLM3 细胞的增殖和糖酵解。FIRRE 过表达增强了 Huh7 细胞增殖和糖酵解。值得注意的是，FIRRE 正向调节肝癌细胞中的乙醇酸酶 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸酶 4 (PFKFB4) 表达。PFKFB4 在肝癌组织中高表达且与 FIRRE 水平呈正相关。PFKFB4 的上调表达与高肿瘤分级和晚期 TNM 分期相关。TCGA 数据显示，PFKFB4 高表达提示肝癌预后不良。从机制上讲，调节 FIRRE 水平不会影响 PFKFB4 mRNA 的稳定性。FIRRE 主要分布在肝癌细胞的细胞核中，并通过 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 促进 PFKFB4 的转录和表达。PFKFB4 可以消除 FIRRE 敲低对肝癌细胞增殖和糖酵解的影响。总之，高表达的 FIRRE 通过增强 CREB 介导的 PFKFB4 转录和表达促进 HCC 细胞增殖和糖酵解。
SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似