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反义寡核苷酸调节与SCN1A相关的Dravet综合征中毒药外显子的异常包含
摘要：随着发现诱导的多能干细胞（IPSC），现在可以从无限的体细胞来源产生多种细胞类型，包括IPSC衍生的心肌细胞（IPSC-CM）。这些IPSC-CM用于不同目的，例如疾病建模，药物发现，心脏毒性测试和个性化医学。2D IPSC-CM模型已显示出令人鼓舞的结果，但与体内成人心肌细胞相比，它们更不成熟。新颖的方法创建3D模型，并可能正在开发其他（心脏）细胞类型。这不仅会改善细胞的成熟度，而且还会导致更与人心脏更相似的生理相关模型。在这篇综述中，我们着重于2D和3D中遗传性心律不齐的建模以及这些模型在治疗开发和药物测试中的使用。
使用新生的整个外显子组测序和MassArray基因分型的巴基斯坦Pashtun种族种族中的2型糖尿病遗传风险变异：病例对照协会研究
全基因组关联研究大大增加了T2DM相关风险变异的数量，但大多数都集中在欧洲起源的种群上。在包括巴基斯坦在内的发展中国家，此类研究缺乏。巴基斯坦人口中T2DM的高流行促使我们设计了这项研究。 我们已经在Pashtun种族人口中设计了一个两个阶段（发现阶段和验证阶段）病例对照研究，其中招募了500个T2DM病例和对照，以研究T2DM遗传风险变异。 在发现阶段的整个外显子组测序（WES）中用于基于SIFT和多phen评分，并建议T2DM致病性SNP。在验证阶段，使用Massar-Ray基因分型和适当的统计检验确认了所选变体的T2DM关联。 研究结果表明，目标正相关rs1801282/ pPARG（OR = 1.24，95％Cl = 1.20–1.46，p = 0.010），rs745975/ hnf4a（OR = 1.30，95％cl = 1.06-1.38，p = 1.06–1.38，p = 0.004），或95％CLIS，RS RS RS rS rs rs = 1.252（rs rs rs rs glis） 1.07–1.66，p = 0.016），rs8192552/ mtnr1b（OR = 1.53，95％Cl = 0.56–1.95，p = 0.012）和rs1805097/ irs-2（OR = 1.27，95％cl = 1.36-1.36–1.92，p = 0.045）而RS6415788/ GLIS3，RS61788900/ NOTCH2，RS61788901/ NOTCH2和RS11810554/ NOTCH2（p> 0.05）均显示无显着关联。 识别遗传风险因素/变体可以用于定义高风险受试者评估和预防疾病。巴基斯坦人口中T2DM的高流行促使我们设计了这项研究。我们已经在Pashtun种族人口中设计了一个两个阶段（发现阶段和验证阶段）病例对照研究，其中招募了500个T2DM病例和对照，以研究T2DM遗传风险变异。在发现阶段的整个外显子组测序（WES）中用于基于SIFT和多phen评分，并建议T2DM致病性SNP。在验证阶段，使用Massar-Ray基因分型和适当的统计检验确认了所选变体的T2DM关联。研究结果表明，目标正相关rs1801282/ pPARG（OR = 1.24，95％Cl = 1.20–1.46，p = 0.010），rs745975/ hnf4a（OR = 1.30，95％cl = 1.06-1.38，p = 1.06–1.38，p = 0.004），或95％CLIS，RS RS RS rS rs rs = 1.252（rs rs rs rs glis） 1.07–1.66，p = 0.016），rs8192552/ mtnr1b（OR = 1.53，95％Cl = 0.56–1.95，p = 0.012）和rs1805097/ irs-2（OR = 1.27，95％cl = 1.36-1.36–1.92，p = 0.045）而RS6415788/ GLIS3，RS61788900/ NOTCH2，RS61788901/ NOTCH2和RS11810554/ NOTCH2（p> 0.05）均显示无显着关联。识别遗传风险因素/变体可以用于定义高风险受试者评估和预防疾病。
EGFR 或 HER2 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌：诊断和治疗方案
摘要 由于针对致癌突变的靶向治疗取得了巨大成功，因此在诊断出非小细胞肺癌 (NSCLC) 后便会进行分子检测。表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是 NSCLC 中最常见的突变，EGFR 外显子 20 插入突变 (exon20ins) 是继 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变之后的第三大 EGFR 突变。EGFR 外显子 20ins 通常对经典 EGFR 抑制表现出耐药性。mobocertinib 和 amivantamab 两种治疗方法最近成为美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗铂类疗法后出现这些突变的肺癌的首批药物。围绕这两种药物的研究表明其疗效强劲，但副作用很大。另一个可靶向的驱动突变是人表皮生长因子受体 2 (HER2) 外显子 20ins，约占 NSCLC 患者的 2-3%。这种突变已在体外和临床上得到大量研究，曲妥珠单抗德鲁替康最近刚刚获得 FDA 的加速批准，这是基于 Destiny-Lung01 研究中证明的高效性。然而，与 EGFR 抑制剂类似，HER2 抑制剂在临床研究中也有毒性证据。在本文中，我们讨论了 EGFR 和 HER2 外显子 20 对多种标准治疗方案（例如铂类化疗和经典 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂）以及免疫疗法的有限反应。我们还回顾了最近批准和即将推出的靶向治疗方案，考虑了目前正在进行的关于疗效和减少副作用的研究，以及将这些药物纳入已获批准的治疗方案的风险和益处。
poziotinib用于HER2外显子20插入突变
* HER2外显子20插入突变的患者ORR：总反应率； ICR：独立中央评论； DOR：响应持续时间； EGFR：表皮生长因子受体； HER2：人表皮生长因子受体2
克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌中 MET 外显子 14 突变或 MET 扩增：一项回顾性、单一机构经验
摘要引言：非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的大多数，并且是美国癌症相关死亡的主要原因。酪氨酸激酶受体c-MET的改变与许多NSCLC进展和转移有关。克唑替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于NSCLC治疗，但效果有限。方法：在这项回顾性观察研究中，我们分析了2015年1月至2020年1月期间在索罗卡大学医学中心确诊为肺癌患者的数据。我们调查了患者的特征，包括疾病相关突变类型和对不同TKI治疗的反应的中位生存期。结果：共纳入780例肺癌患者，其中134例患有小细胞肺癌，646例患有NSCLC。在 NSCLC 患者中，403 人被诊断为晚期或转移性疾病，374 人接受了分子检测。我们确定了 16 名患者患有
如何管理 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入...
EGFR 外显子 20 插入突变 (Ex20ins) 和 HER 2 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌基因依赖亚型的特征，通常与从不吸烟或少量吸烟史、女性和腺癌组织学有关。尽管如此，Ex20ins 突变和 HER 2 突变晚期 NSCLC 仍然难以治疗，原因多种多样。首先，需要先进的诊断工具（例如下一代测序）来识别这些相对罕见的分子驱动因素。其次，需要高活性靶向药物，当用作一线疗法时，这些药物可能会显著改变患者的预后。事实上，尽管迄今为止已有少数靶向药物被证实对这些患者具有抗肿瘤活性，主要是选择性人类表皮受体酪氨酸激酶抑制剂，如波齐替尼和莫博赛替尼（用于两种分子改变）、单克隆抗体，如阿米凡他单抗（用于 Ex20ins），以及抗体-药物偶联物，如曲妥珠单抗德鲁替康（用于 HER2 突变体），但它们大多仅限于临床用于接受过治疗的患者。最后，Ex20ins 靶向药物或 HER2 靶向药物可能难以在全球不同国家或地区获得。
治疗 HER2 外显子 20 突变的非小细胞肺癌
a 荷兰莱顿大学医学中心肿瘤内科系 b 荷兰 Oncode 研究所 c 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸部肿瘤科 d 荷兰阿姆斯特丹癌症研究所分子肿瘤学与免疫学系 e 荷兰阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹癌症中心阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤内科系 f 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射学与核医学系 g 荷兰阿姆斯特丹哈特维希医学基金会 h 荷兰乌得勒支大学医学中心病理学系 i 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所生物识别系 j 荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学肺部疾病系 k 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心肿瘤内科系 l 荷兰莱顿大学医学中心肺病学系
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗晚期已治疗过的 HER2 外显子 20 突变非小细胞肺癌
a 荷兰莱顿大学医学中心肿瘤内科系 b 荷兰 Oncode 研究所 c 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸部肿瘤科 d 荷兰阿姆斯特丹癌症研究所分子肿瘤学与免疫学系 e 荷兰阿姆斯特丹自由大学阿姆斯特丹癌症中心阿姆斯特丹大学医学中心肿瘤内科系 f 荷兰阿姆斯特丹大学医学中心放射学与核医学系 g 荷兰阿姆斯特丹哈特维希医学基金会 h 荷兰乌得勒支大学医学中心病理学系 i 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所生物识别系 j 荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学肺部疾病系 k 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心肿瘤内科系 l 荷兰莱顿大学医学中心肺病学系
通过消除 TTN 中的移码突变探索对称外显子缺失治疗非缺血性扩张型心肌病的潜力
摘要：非缺血性扩张型心肌病 (DCM) 是需要心脏移植的最常见疾病之一。尽管这种疾病的病因复杂，但巨型肌节蛋白 Titin 的移码突变可以解释多达 25% 的家族性 DCM 病例和 18% 的散发性 DCM 病例。许多研究表明，使用 CRISPR/Cas9 进行基因组编辑可以纠正肌节蛋白的截短突变，并为肌编辑奠定了基础。然而，这些疗法仍处于不成熟状态，只有少数研究表明它们可以有效治疗心脏疾病。本文假设，Titin (TTN) 特异性基因结构允许在广泛的位置应用肌编辑方法来重塑 TTN 变体并治疗 DCM 患者。此外，为了为开发有效的 DCM 肌编辑方法铺平道路，我们筛选并选择了 TTN 中有希望的靶位。我们从概念上探索了对称外显子的删除作为一种治疗方法，以在移码突变的情况下恢复 TTN 的阅读框架。我们确定了一组 94 个潜在的 TTN 候选外显子，我们认为这些外显子特别适合这种治疗性删除。通过这项研究，我们旨在为开发新疗法做出贡献，以有效治疗由编码具有模块化结构的蛋白质（例如 Obscurin）的基因突变引起的肌病和其他疾病。
聚焦 Tepotinib 和 Capmatinib 治疗 MET 外显子 14 型非小细胞肺癌
简介肺癌是癌症死亡的主要原因，占癌症相关死亡的近 25%。针对性治疗的发展显著提高了存在致癌驱动突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期 (OS) 和生活质量。1、2 间充质上皮转化 (MET) 受体酪氨酸激酶在 20% 的 NSCLC 中过表达 3-5，在 1-5% 的 NSCLC 中扩增。6 MET 外显子 14 (METex14) 跳跃突变主要发生在 NSCLC 中 7，在 NSCLC 病例中患病率为 3-4%。7、8 MET 失调与 NSCLC 预后不良有关 9-11，并且对这种致癌驱动因素的治疗阻断存在未满足的需求。回顾性分析显示，使用 MET-TKI 可提高 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者的总体生存率，风险比为 0.11。12