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Aducanumab - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，在被诊断为 AD 痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 620 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国第六大死亡原因。目前批准的 AD 治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂美金刚。这些药物对 AD 患者有一定益处，但尚不清楚这些药物是否能减缓或预防 AD 患者的神经退行性病变。目前，迫切需要找到有效的 AD 治疗方法，尤其是能够减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 疾病的治疗方法，而药物则需要针对 AD 的潜在病理生理学，从根本上影响疾病的进程，这是开发的一个重要重点。Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，靶向聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β (Aβ)。Aβ 的细胞外沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，此外还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 聚集物。Aβ 在脑内的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理的积累和神经变性。研究 301 和 302 是设计完全相同的随机双盲安慰剂对照研究，每一项研究均在 18 个月内比较了两种剂量（低剂量和高剂量）的阿杜卡umab 与安慰剂在早期阿尔茨海默病患者中的疗效。这两项研究在计划完成日期之前终止，原因是中期分析表明无效；但是，每项研究收集的数据均根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析。研究 302 表明，与安慰剂相比，阿杜卡umab 10 mg/kg 具有统计学上显着的治疗益处（CDR-SB 1 增幅较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。在所有三个排名靠前的次要临床终点（MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI）和第三终点（NPI-10）中均观察到了统计学上显着的治疗效果。2 这些终点仅具有适度相关性，评估患者表示对他们很重要的不同领域（例如，保持独立从事活动
改变生活的肠癌治疗方法被添加到 PBS 中，惠及数千名澳大利亚人澳大利亚皇家病理学院 (RCPA) 支持
改变生活的肠癌治疗方法被加入 PBS，惠及数千名澳大利亚人 澳大利亚皇家病理学院 (RCPA) 支持今年将针对转移性结直肠癌 (mCRC) 的靶向治疗药物 Braftovi 添加到药品福利计划 (PBS) 中，此举将改善澳大利亚数千名患者的健康状况。RCPA 研究员 Anthony Gill 教授解释说，将 Braftovi 添加到 PBS 是一个令人鼓舞的进步，将显著改善患者的健康状况。“与 PBS 列出的抗癌药物西妥昔单抗联合使用，Braftovi 有可能减缓或阻止癌症的生长，并可以帮助一些晚期 mCRC 患者延长生存期并提高生活质量。将 Braftovi 添加到 PBS 中极大地改善了患者的使用机会，这意味着现在每个疗程的费用为 42.50 澳元或 6.80 澳元（优惠卡持卡人）而不是像以前那样每个疗程 33,600 澳元，”吉尔教授说。为了确定是否有资格通过 PBS 使用 Braftovi，患者必须首先进行癌症检测，以检查 RAS 基因（KRAS 和 NRAS）和 BRAF 基因是否存在突变。在 RCPA 向医疗服务咨询委员会 (MSAC) 提出申请后，此项检测现已在医疗保险福利计划 (MBS) 上为 mCRC 患者提供。“多年来，mCRC 患者一直有资格通过 MBS 使用一种名为西妥昔单抗的药物，但前提是他们的肿瘤没有 KRAS 或 NRAS 基因突变。这是因为我们知道西妥昔单抗对具有这些突变的肿瘤不起作用。我们目前所知的是，肿瘤中存在 BRAF 突变的 mCRC 患者对西妥昔单抗的反应不佳，即使他们没有 RAS 突变。然而，我们现在知道，当西妥昔单抗与 Braftovi（一种 BRAF 抑制剂）联合使用时，这些患者会对西妥昔单抗有反应。 “为了获得这种治疗，患者必须对其结肠癌进行 RAS 和 BRAF 突变检测。PBS 已经为 mCRC 的 RAS 突变检测提供资助，但现在这项资助已扩大到包括增加 BRAF 突变检测，大大提高了有需要的人的可及性。 “这又是一个例子，说明准确且易于获取的病理学检测如何指导如此多疾病的治疗。它不仅能让我们在正确的时间为正确的患者提供正确的治疗，同样重要的是，它还能让我们建议患者不要使用对他们无效的疗法来治疗他们。例如，我们知道，如果肿瘤有 RAS 突变或缺乏 BRAF 突变，这种治疗将不会有帮助，”吉尔教授说。自 20 世纪 90 年代中期以来，50 岁以下人群中新的转移性结直肠癌病例数量一直在增加。现在，mCRC 是最致命的癌症，也是 25-44 岁澳大利亚人死亡的第五大原因。每年有超过 15,000 名澳大利亚人被诊断出患有 CRC，而且这一数字还在不断上升。BRAF 基因突变使 mCRC 更具侵袭性，对化疗更具抵抗力，这些患者的治疗选择极其有限。这种突变影响了大约十分之一的澳大利亚晚期 mCRC 患者，导致预后不良，平均存活时间为
2021 年 ASPHO 会议论文和海报索引
全体会议论文 # 2001 黏连蛋白功能改变对核心结合因子急性髓系白血病增殖的影响 Shannon Conneely、Jason Rogers、Matthew Miller、Jason Guo、Rohit Gupta、Geraldo Medrano、Debananda Pati、Rachel Rau 贝勒医学院/德克萨斯儿童医院，美国德克萨斯州休斯顿 背景：核心结合因子急性髓系白血病 (AML) 是一种常见的儿童 AML，其特征是 inv(16) 或 t(8;21) 病变，这些病变会抑制核心结合因子复合物的功能。尽管这些重排被认为是 AML 的有利风险，但近 30% 的核心结合因子 AML 儿童会复发，这表明需要继续加深对 AML 生物学的了解和寻找新的治疗靶点。黏连蛋白复合体基因突变常见于 t(8;21) AML，但在 inv(16) AML 中从未发现，这表明黏连蛋白在每种核心结合因子 AML 亚型的病理生理学中发挥着独特的作用。目标：本项目的目标是确定黏连蛋白突变如何改变核心结合因子 AML 的生物学特性。我们假设，黏连蛋白正常功能的丧失会增强表达 t(8;21) AML 特征性 RUNX1-CBFA2T1 (RC) 融合蛋白的细胞增殖，并抑制表达 inv(16) AML 特征性 CBFß-SMMHC (CS) 融合的细胞的增殖能力。设计/方法：从黏连蛋白正常 (Smc3 +/+) 或黏连蛋白单倍体不足 (Smc3 +/-) 的小鼠体内采集骨髓细胞。我们利用逆转录病毒转导来表达空载体对照、RC 融合或 CS 融合蛋白。然后将转导的细胞接种在含有干细胞和骨髓促进细胞因子的甲基纤维素中，进行连续接种试验，或移植到致死性辐射受体小鼠体内，以评估对白血病转化的影响。结果：连续接种试验表明，黏连蛋白单倍体不足会增加表达 RC 蛋白的细胞的集落形成能力，并降低表达 CS 蛋白的细胞的集落形成能力。黏连蛋白单倍体不足会改变几种关键造血调节基因的表达，尽管这些影响取决于存在哪种融合蛋白。在小鼠 RC 模型中，无论黏连蛋白功能如何，都会发展为未分化白血病。然而，二次移植模型显示，黏连蛋白功能下降会导致白血病存活时间缩短，骨髓浸润增加。结论：正常黏连蛋白功能的丧失对表达核心结合因子 AML 融合蛋白的细胞增殖有不同的影响。在表达与 t(8;21) AML 相关的 RC 融合的细胞中，黏连蛋白功能的降低在白血病转化之前提供了生长优势，并带来了更具浸润性和侵袭性的白血病表型。或者，黏连蛋白功能下降导致表达 inv(16) AML CS 融合的细胞生长不利，造血基因表达发生显著变化。未来的实验将重点阐明核心结合因子 AML 中黏连蛋白功能下降所改变的潜在细胞机制。