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e1757232024.完整版.pdf
中脑导水管周围灰质 (PAG) 是一种小型中脑结构，环绕着中脑导水管，调节大脑与身体之间的通讯，人们经常研究它在应对威胁的“战斗或逃跑”和“冻结”反应中的作用。我们使用超高场 7 T fMRI 来分辨人类的 PAG 并将其与中脑导水管区分开来，并在工作记忆任务 (N = 87) 中检查其在体内的功能。轻度和中度认知需求均引发空间相似的全脑血氧水平依赖性 (BOLD) 反应模式，并且中度认知需求引发脑干中广泛高于基线的 BOLD 增加。值得注意的是，这些脑干的增加并不显著高于轻度需求条件下的增加，这表明轻度认知需求也发生了低于阈值的脑干 BOLD 增加。对特定于受试者的面具进行分组以检查 PAG 反应。在 PAG 中，轻度和中度要求都会在腹外侧 PAG 中引发明确的反应，该区域被认为在功能上与人类和非人类动物的预期疼痛威胁有关——然而，当前任务仅构成最小的（如果有的话）“威胁”，所使用的认知任务大约与记住电话号码一样具有挑战性。这些发现表明，即使在没有威胁的情况下，PAG 也可能在内脏运动调节中发挥更普遍的作用。
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摘要 目的 治疗目标是控制停用皮质类固醇和免疫抑制剂的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者的疾病活动度。我们评估了是否可以通过连续皮下注射贝利木单抗 (BEL) 和一周期利妥昔单抗 (RTX) 来实现这一目标。 方法 在这项 3 期双盲 BLISS-BELIEVE 试验 (GSK 研究 205646) 中，活动性 SLE 患者开始皮下注射 BEL 200 mg/周，持续 52 周，在第 4 周和第 6 周随机接受静脉注射安慰剂 (BEL/PBO) 或静脉注射 RTX 1000 mg (BEL/RTX)，同时停止同时服用免疫抑制剂/减少皮质类固醇；包括 104 周的标准疗法 (BEL/ST；参考组)。主要终点：第 52 周时使用 BEL/RTX 与使用 BEL/PBO 达到疾病控制（SLE 疾病活动指数-2000 (SLEDAI-2K) ≤2；不使用免疫抑制剂；泼尼松当量 ≤5 毫克/天）的患者比例。主要（α 控制）次要终点：临床缓解的患者比例（第 64 周；临床 SLEDAI-2K=0，不使用免疫抑制剂/皮质类固醇）；疾病控制的患者比例（第 104 周）。其他评估：疾病控制持续时间、抗 dsDNA 抗体、C3/C4 和 B 细胞/B 细胞亚群。结果 修改后的意向治疗人群包括 263 名患者。总体而言，16.7% (12/72) 的 BEL/PBO 和 19.4% (28/144) 的 BEL/RTX 患者在第 52 周达到了疾病控制（OR（95% CI）1.27（0.60 至 2.71）；p=0.5342）。对于主要次要终点，BEL/RTX 和 BEL/PBO 之间的差异无统计学意义。与 BEL/PBO 相比，BEL/RTX 组的抗 dsDNA 抗体和大多数评估的 B 细胞/B 细胞亚群较低。BEL/RTX 的 52 周平均疾病控制时间明显长于 BEL/PBO。结论 在大多数分析的终点事件中，BEL/RTX 并不优于 BEL/PBO；然而，与 BEL/PBO 相比，它可以显著改善疾病活动标志物。有必要进一步研究联合治疗。试验注册号 NCT03312907
e1161232024.完整版.pdf
手部运动与几个相互连接的皮质区域的神经活动调制有关，包括初级运动皮质 (M1) 以及背侧和腹侧运动前皮质 (PMd 和 PMv)。局部场电位 (LFP) 提供了神经元放电和突触输入之间的联系。我们目前对对侧和同侧运动过程中 M1、PMd 和 PMv 中的 LFP 如何变化的理解并不完整。为了帮助揭示调制模式的独特特征，我们同时记录了两只用右手或左手执行伸手和抓握动作的恒河猴在这些区域的 LFP。在低频 (≤ 13 Hz) 和 γ 频率下，M1 中观察到最大的效应器依赖性差异。在运动前区域，与手部使用相关的差异仅存在于低频中。PMv 在指令提示期间在低频中表现出最大的增幅，而在运动执行期间表现出最小的效应器依赖性调制。在 PMd 中，δ 振荡在对侧伸手和抓握时较大，β 活动在对侧抓握时增加。相反，β 振荡在 M1 和 PMv 中减少。这些结果表明，虽然 M1 主要表现出效应器特定的 LFP 活动，但运动前区计算更多与效应器无关的任务要求方面，特别是在 PMv 的运动准备和 PMd 的产生过程中。精确手部运动的产生可能依赖于每个皮质区域所含独特神经调节模式中包含的互补信息的组合。因此，整合来自运动前区和 M1 的 LFP 可以提高脑机接口的性能和稳定性。
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摘要 免疫疗法为一些患者提供了深度和持久的疾病控制，但许多肿瘤对单药免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗没有反应。增强免疫疗法反应的一种策略是与信号转导抑制剂（如抗血管生成疗法）联合使用，这些疗法不仅直接针对癌细胞，还可能有利地调节肿瘤免疫微环境。在各种实体瘤环境中的随机试验中，与单独的肿瘤靶向或抗血管生成疗法相比，与 ICI 联合的策略已显示出增强的抗肿瘤活性，从而获得了美国食品药品管理局和其他国家的机构的监管批准，用于治疗子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤和肝细胞癌。尽管抗血管生成或靶向疗法与 ICI 联合使用可以提高一些患者的生存率和反应率，但许多患者在联合治疗后病情仍在继续进展，迫切需要新的策略来解决这种对免疫疗法的耐药性表现。此前，癌症免疫治疗学会 (SITC) 发布了对单药抗 PD-(L)1 耐药性的共识定义。为了为临床试验设计提供指导并支持对围绕 ICI 联合耐药机制的新兴分子和免疫分析数据的分析，SITC 于 2021 年召开了一次后续研讨会，以制定对多药 ICI 联合耐药性的共识定义。本文报告了抗 PD-(L)1 ICI 和靶向疗法联合使用的共识临床定义。对 ICI 与化疗和其他 ICI 联合使用的耐药性定义将在本文的配套卷中发表。
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来自康涅狄格州纽黑文耶鲁医学院放射学和生物医学成像系（JL、TV、LJ、MvR、NT、SM、GCP、RB、AG、MAH、HS、WB、BVM-N.、AA、ML、MA）、神经病学和耶鲁癌症中心（AO）和治疗放射学（SA）；德国杜塞尔多夫海因里希海涅大学神经外科系（JL、MS）；亚利桑那州菲尼克斯梅奥诊所放射学系（II）；明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所放射学系（GMC）；加利福尼亚州圣地亚哥 Visage Imaging Inc（KB、ML）；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医院放射学系（AN）；宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经外科系 (AFK)、生物医学图像计算和分析中心 (SB) 和放射学系 (SB)；宾夕法尼亚州费城费城儿童医院神经外科分部 (AFK) 和数据驱动发现中心 (AFK)；以及宾夕法尼亚州费城理查兹医学研究实验室 (SB)。
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子宫内膜癌 (EC) 中经常出现的基因异常例如 PTEN、PIK3CA 、CTNNB1、ARID1A 和 ERBB2 是潜在的治疗靶点。2013 年，Cancer Genome Atlas 进行的整合基因组分析确定了四种分子亚型，包括 POLE 超突变、微卫星不稳定性高突变、低拷贝数和高拷贝数，这些亚型与预后密切相关。基于替代标记的分子分类方法已经得到开发，以使这些分子分类变得易于获得且价格合理，实现分类为 POLEmut、错配修复缺陷 (MMRd)、p53abn 和无特定分子谱 (NSMP)，但 p53 表达正常。尽管 POLEmut EC 具有侵袭性的病理特征，但晚期和/或复发的病例很少。因此，可以考虑减少辅助治疗的可能性。此外，免疫检查点抑制剂 (ICI) 因其高免疫原性，可能是治疗晚期和复发性 POLEmut EC 的候选药物。MMRd EC 的预后介于 POLEmut 和 p53abn EC 之间。MMRd EC 通常以与 POLEmut EC 相似的高免疫原性为特征，这表明 ICI 也可以作为潜在的治疗剂。在四种分子亚型中，p53abn EC 的预后最差。然而，一些 p53abn 肿瘤具有同源重组缺陷的分子标志，可以用聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗。此外，一些 p53abn 肿瘤过度表达人表皮生长因子受体 2，这也可能是一个潜在的治疗靶点。NSMP EC 是一个异质性群体，因为它们缺乏特征性的分子生物学特征。约一半的 NSMP EC 表现出雌激素受体/孕激素受体的高表达，提示激素治疗的可能性。此外，EC 中经常改变的 PI3K/AKT/mTOR 通路可能是治疗靶点。本综述总结了分子特征 EC 的分子生物学特征和潜在治疗药物。正在进行多项临床试验，以将 EC 分为分子分类，并证明分子匹配治疗和管理策略的有效性和安全性。
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背景：影响基于脑电图的神经反馈 (EEG-NF) 对注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 核心症状的有效性的因素仍不清楚。方法：我们搜索了 PubMed、Embase、Web of Science、ClinicalKey、Cochrane CENTRAL、ScienceDirect 和 ClinicalTrials.gov 数据库，从建库到 2022 年 8 月，查找针对 ADHD 患者的随机对照试验 (RCT)，这些试验涉及对注意力不集中、多动/冲动和整体症状的行为评定量表改善的结果评估。对照包括非主动（例如，等待名单/照常治疗）和主动（例如，认知训练）对照。结果：我们的分析包括 21 项 RCT，共 1261 名参与者。我们的结果表明，与近端（分别为 p = 0.01、p = 0.02 和 p = 0.01；例如父母）和远端（p = 0.01、p < 0.05 和 p = 0.01；例如老师）评估者相比，EEG-NF 在注意力不集中、多动/冲动和 ADHD 整体症状方面的改善明显更好。从最近端评估者的观察来看，元回归显示，EEG-NF 的治疗效果与智商 (IQ) 之间存在正相关。对结合两种 EEG-NF 方案的研究进行亚组分析，结果显示其对 ADHD 症状的治疗效果优于使用单一 NF 方案的研究，而采用双盲设计的亚组分析未能证明 EEG-NF 优于假对照。此外，在亚组分析中，与假治疗/安慰剂 EEG-NF 对照组相比，使用等待名单/常规治疗比较器时，EEG-NF 的治疗效果明显更好。局限性：我们的研究结果受到我们分析中大多数研究缺乏双盲设计的限制。结论：我们的结果支持 EEG-NF 对改善 ADHD 患者的注意力不集中、多动/冲动和整体症状的有效性。检测和性能偏差的高风险值得进一步研究。