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20240423_无缝_新领导任命_最终
德国德累斯顿和马萨诸塞州列克星敦，2024 年 4 月 23 日——Seamless Therapeutics 今天宣布任命 Albert Seymour 博士为新任总裁兼首席执行官，任命 Adam Rosenberg 为公司董事会独立主席。两人都拥有成功领导开拓性生物技术公司的长期记录，重点是基因编辑和新技术。此外，他们的综合经验将有助于 Seamless Therapeutics 在美国开展研发 (R&D) 活动。随着领导层的增加，Seamless Tx Inc. 将在马萨诸塞州列克星敦成立，专注于将差异化重组酶技术从早期发现转化为临床。Seymour 博士将驻扎在该办公室，取代代理首席执行官兼联合创始人 Anne-K. Heninger 博士，后者将继续留在公司并继续担任运营主管，负责监督德累斯顿工厂的运营。 Seamless 正在将编程重组酶（一种在科学研究中广泛使用数十年的酶）方面的重大突破转化为治疗性基因编辑的准确性和灵活性。该公司独特的技术平台允许位点特异性可编程重组酶，这些重组酶经过设计，具有特异性和活性，可精确切除、交换、反转或插入任何目标基因序列中的 DNA 片段。早期体内临床前证据表明，Seamless 的可编程重组酶可以通过反转精确编辑 138 千碱基片段。通过此过程进行编辑与细胞的 DNA 修复途径无关。该平台提供了使用单一疗法解决多种致病突变以及将基因编辑扩展到非分裂细胞类型的机会。该公司迄今已筹集了 2500 万美元的种子资金，由 Forbion 和 Wellington Partners 牵头，以推进其专有技术。该团队目前专注于生成一系列创新候选产品，旨在治疗人类疾病，而不管具体的基因改变如何。 Seamless Therapeutics 首席执行官 Albert Seymour 博士表示：“Seamless Therapeutics 凭借其独特的平台和全面的工具箱（能够对重组酶进行编程），走在基因编辑下一波创新的前沿。平台技术加上我们在莱克星顿的研发团队的壮大，提供了工具和专业知识，可以精确纠正基因组特定位点的一系列 DNA 突变。我们的目标是继续创新，为一系列疾病带来新的治疗方法，从而解决重大的未满足医疗需求。”“Seamless Therapeutics 的潜力
Anoikis耐药性调节清晰细胞肾细胞癌的免疫浸润和药物敏感性：来自多膜的见解，单细胞分析和体外实验
透明细胞肾细胞癌（CCRCC）代表肾癌最普遍的亚型，占所有肾癌病例的75％（1）。手术干预和化学疗法目前主导了这种恶性肿瘤的治疗局势。尽管与CCRCC相关的总体存活率相对较高，但在晚期阶段的发生的发生率将五年的生存率急剧降低至8％以下（2）。由于肾癌的复发率高和预后不良，因此抑制肾脏肿瘤细胞的远处转移至关重要。肿瘤发生和转移与肿瘤微环境的变化和肿瘤细胞的迁移能力密切相关（3）。Anoikis是一种编程的细胞死亡，是由细胞与细胞外基质（ECM）之间相互作用的丧失触发的（4）。在正常细胞中，这些相互作用受到在细胞表面和糖基化的ECM蛋白上启动Anoikis的分子的破坏，从而导致凋亡和细胞死亡。ECM将肿瘤细胞固定到组织内的固定位点。获得迁移能力并转移到血管部位的肿瘤细胞会产生对厌氧菌的抗性，从而使其通过血液转移到远处的位置，从而形成转移性灶（5-7）。最近的研究发现了调节对Anoikis耐药性的分子途径和机制，包括细胞粘附分子，生长因子和信号传导途径，这些途径诱导上皮到间质转变（8）。例如，K。Planells等人的研究。这些途径中的下游分子，例如pi3k/akt（9）和erk1/2（10），在凋亡耐药性和促进生存中扮演着重要角色。最新的研究表明，河马途径和胶原蛋白XIII与乳腺癌中的厌氧性抗性有关（11，12）。T细胞执行监测功能，识别和消除异常细胞，从而限制肿瘤细胞的存活。免疫细胞在培养肿瘤微环境和影响肿瘤进展中的作用已得到充分认识（13、14）。许多研究强调了免疫细胞凋亡对包括肺，乳腺癌和子宫内膜癌在内的各种恶性肿瘤发展和进展的影响。表明，沉默的Faim2可以通过调节T细胞来抑制存活和耐药性（15）。此外，L1CAM对子宫内膜癌预后的影响与其在促进Treg锻炼中的作用有关，从而损害了对凋亡的耐药性（16）。现有研究阐明了免疫细胞凋亡与各种癌症的预后之间的联系（17、18），但肿瘤细胞可以通过获得对厌氧菌的耐药性来逃避免疫检测（19）。尽管肾癌的临床治疗包括根治性的手术干预，化学疗法和免疫疗法，但仍缺乏公认且可靠的标准预测因子，用于诊断和预后。已经探索了免疫细胞与Anoikis之间的关系，以及Anoikis对CCRCC患者存活的影响。探索肾脏癌组织中免疫细胞和Anoikis的异常性能保持
马铃薯的 CRISPR/Cas 基因组编辑
马铃薯 ( Solanum tuberosum L.) (2 n = 4 x = 48) 是人类消费量继大米和小麦之后的第三大重要粮食作物。马铃薯被视为欧洲和美洲部分地区的主食。2018 年，世界马铃薯总产量为 3.6817 亿吨，其中中国（9026 万吨）位居第一，印度（4853 万吨）紧随其后（FAOSTAT，2018 年）。世界人口将从现在的 77 亿增加到预计 2050 年的 97 亿，对粮食供应构成了巨大挑战（联合国，2019 年）。马铃薯易受到各种病原体、害虫和环境非生物胁迫的侵害。在气候变化情景下，情况正在恶化。在印度，主要马铃薯种植邦的平均马铃薯产量（占全国马铃薯产量的 90%）可能会在 2050 年代下降 2.0%，在 2080 年代下降 6.4%（Rana 等人，2020 年）。为了解决这些问题，常规育种在品种开发计划中发挥了关键作用，同时结合标记辅助选择，主要针对晚疫病、病毒和马铃薯胞囊线虫 - 世界各地的抗性品种，例如印度的 Kufri Karan（ICAR-CPRI 年度报告，2018-19 年）。后来，马铃薯转基因技术也得到了开发，以抵抗疾病（如晚疫病和病毒）、非生物胁迫（如高温和干旱）、害虫（如马铃薯胞囊线虫和马铃薯块茎蛾）、加工品质（如降低冷诱导甜度），但它们均未在田间应用。因此，随着测序技术的进步和马铃薯基因组序列的可用性（马铃薯基因组测序联盟，2011），有可能应用基因组学工具（如基因组编辑）来调节目标基因。基因组编辑是一种先进的基因组学工具，可通过基因敲除和插入/缺失诱变来改良作物（Hameed 等人，2018）。它允许在基因组中的特定位点发生双链断裂（DSB），并通过自然发生的 DNA 修复机制进行修复，即非同源末端连接 (NHEJ) 或同源重组 (HR)。过去，该系统早期由蛋白质引导的核酸酶促进，例如锌指核酸酶 (ZFN) 和转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN)。但现在，人们的注意力转向了一种新的 RNA 引导核酸酶，称为成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR) — CRISPR 相关 (Cas) (Nadakuduti 等人，2018)。与组装 CRISPR/Cas 相比，TALEN 和 ZFN 需要特殊的专业知识、更长的时间和更高的成本。事实上，据报道，CRISPR/Cas 在作物中的应用取得了巨大进展。在马铃薯中，CRISPR/Cas 已被证明可以改善块茎品质、抗病性（晚疫病和马铃薯 Y 病毒）、表型和其他性状（Dangol 等人，2019 年；Hameed 等人，2020 年；Hofvander 等人，2021 年）。本文介绍了 CRISPR/Cas 的现状、未来前景以及马铃薯面临的挑战。
前列腺审查员春季通讯
密歇根大学健康罗杰尔癌症中心的研究人员发现了一个典型正常蛋白质并为癌症燃料的关键原因。他们发现蛋白质NSD2改变了雄激素受体的功能，雄激素受体是正常前列腺发育的重要调节剂。当雄激素受体与NSD2结合时，会导致快速的细胞分裂和生长，从而导致前列腺癌。这项在自然遗传学上发表的研究可能提出了一种治疗靶向前列腺癌的新方法。这些发现阐明了以前未知的现象。雄激素受体的正常功能是定义前列腺的发展。它告诉细胞停止生长并维持正常的前列腺。但在癌症中，雄激素受体的作用相反：它告诉细胞继续生长并驱动癌症的发展。“我们的研究是雄激素受体这种功能双重性的第一个分子解释之一，”研究第一作者Abhijit Parolia博士，Rogel Parolia，Michigan Medicine的Rogel研究员兼病理学助理教授。“ NSD2是雄激素受体的特定于癌症的合作者，它基本上将其活性重新提供以支持前列腺癌的发展。”研究人员从CRISPR筛查开始，以寻找与雄激素受体和前列腺癌有关的共同因素。他们搜寻了增强体，这是多种蛋白质的复合物，包括转录因子和其他表观遗传因子，它们在特定位点集合在DNA上以驱动基因的表达。他们将其与所谓的Neo-Enhanceos体进行了对比。这是一种类似的机制，但是引起癌症的转录因子找到了自己的方式，重组了仔细的组装并推动了引起癌症的程序的表达。雄激素受体通常位于DNA内的特定位点线。当存在NSD2时，它会重新安排雄激素受体“增强”位于DNA上，将其设置在已知的癌症引起的基因和驱动因素的位置旁边。“这是我们知道的基因周围的机械，包括前列腺癌的发展，包括雄激素受体，ERG和FOXA1。他们都使用这种机械来调节致癌表达。现在，我们正在努力通过影响这些表观遗传组件（如NSD2）来间接地针对感兴趣的基因，”研究联合作者Arul M. Chinnaiyan，M.D.，Ph.D.希克斯医学病理学教授。 研究人员发现，NSD2在前列腺癌细胞中表达，但在正常前列腺细胞中不表达。 nsd2以前已知参与转移性前列腺癌。 这是第一项研究表明，它是前列腺癌开发的最早阶段的基础。该团队使用多种方法在前列腺癌细胞中击倒或阻止NSD2表达，并发现这样做会使细胞恢复到更正常的状态，从而减慢了癌细胞的生长和传播，但不能消除癌症。 他们发现，一种称为NSD1的相关蛋白质与NSD2一起工作。 一种降解NSD1和NSD2的化合物成功破坏了前列腺癌细胞系。希克斯医学病理学教授。研究人员发现，NSD2在前列腺癌细胞中表达，但在正常前列腺细胞中不表达。nsd2以前已知参与转移性前列腺癌。这是第一项研究表明，它是前列腺癌开发的最早阶段的基础。该团队使用多种方法在前列腺癌细胞中击倒或阻止NSD2表达，并发现这样做会使细胞恢复到更正常的状态，从而减慢了癌细胞的生长和传播，但不能消除癌症。一种称为NSD1的相关蛋白质与NSD2一起工作。一种降解NSD1和NSD2的化合物成功破坏了前列腺癌细胞系。降解者专门针对癌细胞而不影响正常细胞。需要更多的工作来完善降解器，因为初始版本无法翻译成鼠标模型。“通过降解NSD1和NSD2，我们可以更直接地靶向癌症并避免正常组织，” Chinnaiyan说。“我们的研究表明，如果我们能够开发NSD1/2靶向剂，它们可能会与FDA批准的雄激素受体拮抗剂结合使用，并在治疗方面具有协同作用。”