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World File Search System巨核细胞
DLVR-M：一种新型蛋白质递送平台
HSC = 造血干细胞 MPP = 多能祖细胞 MLP = 多淋巴祖细胞 ETP = 早期 T 细胞祖细胞 BNK = PreB/NK 祖细胞 MEP = 巨核细胞-红细胞祖细胞 CMP = 普通髓系祖细胞 GMP = 粒细胞/巨噬细胞祖细胞
HES6人类造血前体细胞中的敲低
造血是由诱导造血干细胞及其后代分化和增殖的分子机制驱动的。这涉及各种转录因子的活性，例如分裂（HES）家族的毛/增强子的成员以及HES1和HES4的重要作用，已显示在正常和恶性造血中。在这里，我们使用体外和体内模型研究了HES6在人造血中的作用。使用大量和单细胞RNA序列数据，我们表明HES 6在红细胞/巨核细胞和浆细胞类动物树突状细胞的发育以及多能前体以及在T-B-cell发育的特定阶段中表达，分别在T-和B细胞发育的特定阶段中。一致地，在体外分化良好的体外分化测定中，在脐带血源性血液中的HES6敲低导致人类造血质体前体降低了对巨核细胞，红细胞，血浆乳清细胞，血浆乳清细胞，B细胞，B细胞和T细胞的分化。此外，HES6敲低造血茎和祖细胞在体外表现出降低的菌落形成单位容量，并且在竞争性移植测定中在体内重新构成造血的潜力受损。我们证明，HES6表达的丧失对红细胞分化过程中的细胞周期进程有影响，并为影响这些扰动的潜在下流靶基因提供了证据。因此，我们的研究为HES6在人类造血中的作用提供了新的见解。
人类基因工程钙网蛋白突变干细胞重现 MPN 特征并识别可靶向的弱点
钙网蛋白 ( CALR ) 突变是 JAK2 野生型 (WT) 骨髓增生性肿瘤 (MPN)（包括原发性血小板增多症和骨髓纤维化）的主要致癌驱动因素，其中突变型 (MUT) CALR 越来越多地被认为是合适的突变特异性药物靶点。然而，我们目前对其作用机制的理解来自于小鼠模型或永生化细胞系，其中跨物种差异、异位过表达和缺乏疾病渗透性阻碍了转化研究。在这里，我们描述了第一个人类基因工程模型 CALR MUT MPN，使用 CRISPR/Cas9 和腺相关病毒载体介导的敲入策略在原代人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中建立可重复和可追踪的体外和异种移植小鼠表型。我们的人源化模型重现了许多疾病特征：不依赖血小板生成素的巨核细胞生成、髓系谱系偏斜、脾肿大、骨髓纤维化和巨核细胞引发的 CD41 + 祖细胞扩增。令人惊讶的是，引入 CALR 突变会强制人类 HSPC 进行早期重编程并诱导内质网应激反应。观察到的分子伴侣补偿性上调揭示了新的突变特异性脆弱性，CALR 突变细胞对 BiP 分子伴侣和蛋白酶体的抑制具有优先敏感性。总体而言，我们的人源化模型改进了纯鼠模型，并为在人类环境中测试新型治疗策略提供了现成的基础。
慢性粒细胞白血病：从经典的……
慢性粒细胞白血病/CML 占成人白血病病例的 20%。尽管 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）时代在疾病发展和预后方面取得了重大进展，但在临床实践中，疾病表现方面仍存在某些特殊性，这些特殊性可能会改变疾病的发展和治疗方法。目的：强调 3 例 CML 病例的诊断和治疗特殊性，从典型的表现形式到罕见的情况——极度淋巴细胞原始细胞危象（胸骨旁皮下肿块）和巨核细胞原始细胞危象。方法：患者 MC，25 岁，表现为白细胞增多、中度贫血和严重肝脾肿大；实验室检查显示慢性期 CML。相比之下，患者 HI，33 岁，表现出相似的临床表现；实验室检查显示慢性期 CML。然而，在临床检查中，患者胸骨旁发现一个小肿块，活检结果显示髓外淋巴细胞原始细胞危象。患者 ZM，50 岁，表现为白细胞增多、轻度贫血和中度血小板增多，此外还有严重的肝脾肿大。额外的实验室检查证实为伴巨核细胞原始细胞危象的 CML。结果：患者采用了不同的治疗方案——TKI、急性淋巴细胞白血病方案和与 TKI 相关的急性髓细胞白血病诱导方案，均获得了良好的治疗效果。结论：罕见的 CML 表现形式不容忽视，因为对于同一疾病，不同的治疗方案会带来很大的差异，对预后和生存产生很大的影响。
大脑通讯 - 欧洲 - 加迪夫大学
在人类和其他灵长类动物中，由于BDNF基因在巨核细胞中的表达，血小板含有高浓度的脑源性神经营养因子。相比之下，通常用于研究中枢神经系统病变的影响的小鼠在血小板中没有明显水平的脑衍生的神经营养因子，并且它们的巨核细胞没有大量的bdnf基因。在这里，我们使用两种良好的CNS病变模型探索了血小板脑源性神经营养因子的潜在贡献，并使用“人源化”小鼠在巨核细胞特异性启动子的控制下使用“人性化”小鼠进行表达BDNF基因。使用二元术和通过sholl分析后评估的视网膜神经节细胞的树突状细胞的树状完整性标记了由含有脑源性神经营养因子的小鼠制备的视网膜外植体。将结果与野生型动物的视网膜以及补充饱和浓度的脑源性神经营养因子或tropomyosin激酶B抗体激动剂ZEB85的野生型外植体进行了比较。还进行了视神经张力，视网膜神经节细胞的树突在伤害后7天评估，将血小板中含有脑源性神经营养因子的小鼠与野生型动物进行了比较。在含有脑源性神经营养因子的小鼠中，纯合子的平均血清脑源性神经营养因子水平为25.74±11.36 ng/ml，17.02±6.44 ng/ml的杂氮小鼠，近乎杂合小鼠，接近原始的小鼠。基于细胞计数的视网膜神经节细胞存活在所有四组中均相似，显示约15％的损失。表现出强大的树突复杂性保存，类似于与补充脑衍生的神经营养因子或真霉素受体激酶B抗体抗体抗体激动剂的培养基孵育的野生型外植体，Zeb85。曲线下的sholl区域为1811±258、1776±435和1763±256，而野生型对照组中的Sholl区域为1406±315（p≤0.001）。在评估反式基因小鼠中视网膜神经节细胞的树突时，还观察到了一种强大的神经保护作用，与野生型相比，弯曲曲线下的视网膜神经节细胞的树突明显更高（2667±690和1921±392，p = 0.026），并且在无显着差异中，并且是无显着差异的。重复实验发现细胞存活没有差异，两者均显示约50％的损失。这些结果表明，血小板脑衍生的神经营养因子对视网膜神经节细胞的树突复杂性具有强大的神经保护作用，在体内和体内模型中，这表明血小板脑源性的神经营养因子可能是灵长类动物的重要神经保护因子。
过去，现在和将来的纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）的观点。
纤溶酶原激活剂抑制剂1（PAI-1）（一种塞普蛋白抑制剂）主要以其调节纤维化溶解而闻名。然而，现在已经知道该抑制剂功能并有助于许多（病原）生理过程，包括炎症，伤口愈合，细胞粘附和肿瘤进展。本综述讨论了PAI-1的过去，现在和将来的作用，特别着眼于1970年代这种抑制剂的发现以及随后在健康和疾病中的特征。在过去的几十年中，该SERPIN的各种功能已经瓦解，现在被认为是许多疾病过程中的重要参与者。pai-1由多种细胞类型表达，包括巨核细胞和血小板，脂肪细胞，内皮细胞，肝细胞和平滑肌细胞。在循环pai-1中存在于两个池中，在血浆本身和血小板α颗粒中存在。血小板
将美国食品药品监督管理局批准的抑制胆绿素 IXβ 还原酶 B 的药物重新定位为新型血小板减少症治疗靶点
摘要：胆绿素 IX β 还原酶 B (BLVRB) 近期被提议通过其与活性氧 (ROS) 相关的机制作为血小板减少症的新型治疗靶点。因此，我们的目标是将药物重新用于作为 BLVRB 的新型抑制剂。基于 IC 50 (<5 μ M)，我们从美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的库中的 1496 种化合物中鉴定出 20 种化合物，并清楚地将它们的结合位点映射到活性位点。此外，我们通过核磁共振 (NMR) 和等温滴定量热法展示了详细的 BLVRB 结合模式和热力学性质 (ΔH、ΔS 和 KD)，以及八种水溶性化合物的复合结构。我们期望该结果将成为进一步深入研究 BLVRB 对 ROS 积累和巨核细胞分化等相关功能的影响以及最终治疗血小板疾病的新平台。
基因组编辑诱导多能干细胞体内产生的造血干细胞可用于小鼠血友病 A 的血小板靶向基因治疗
基因治疗是针对含有抑制剂的HA的一种有前途的方法。由FVIII修饰的HSPC产生的释放FVIII的血小板可以在抑制剂存在的情况下改善出血素质。9-11 CRISPR / Cas9为靶向整合治疗基因以治疗遗传疾病提供了一种便捷的方法。12-14同时，由于iPSC易于增殖和筛选，因此iPSC的基因组编辑比HSPC更容易，效率更高。15在本研究中，我们旨在探索使用基因组编辑的iPSC体内产生的HSPC进行血小板靶向基因治疗HA的可能性。首先，我们对FVIII盒（命名为opF8）进行了密码子优化，并证实了opF8在HEK293T细胞和HA小鼠中的高表达效率（在线补充图S1A-E）。然后，我们将 opF8 置于巨核细胞/血小板特异性 α IIb 启动子 (2bopF8) 的控制之下，并验证了该盒的特异性
新西兰数据表
最初：只要发生改善，在替代天的1,000微克。维护：每两个月1,000微克。预防与维生素B 12相关的大细胞性贫血与胃切除术，一些吸收不良综合征和严格的素食主义有关。每两个或三个月1,000微克。 烟草amblyopia和Leber的视神经萎缩。 最初：每天通过肌肉注射每天1,000微克或以上，每天两周，然后每周两倍，只要发生改善即可。 维护：每月1,000微克。 4.3对活性物质或第6.1节中列出的任何赋形剂的禁忌症过敏。 对钴的已知敏感性。 VITA-B12注射不应用于治疗怀孕中的巨核细胞贫血（请参阅4.4特殊警告和使用预防措施； 4.6生育能力，怀孕和哺乳）。 4.4使用的特殊警告和预防措施不要静脉内使用。 在服用维生素B 12之前，应从患者那里获得敏感性史。 在对可能对钴胺敏感敏感的患者施用维生素B 12之前，建议先进行皮内测试剂量。 低钾血症和心脏骤停是在深入治疗大型细胞贫血时的报道。 血清钾应在有害贫血的初始治疗期间仔细监测。 羟堡剂仅应在正确诊断的缺乏症情况下使用。 上面给出的剂量方案通常令人满意，但建议对血液进行定期检查。每两个或三个月1,000微克。烟草amblyopia和Leber的视神经萎缩。最初：每天通过肌肉注射每天1,000微克或以上，每天两周，然后每周两倍，只要发生改善即可。维护：每月1,000微克。4.3对活性物质或第6.1节中列出的任何赋形剂的禁忌症过敏。对钴的已知敏感性。VITA-B12注射不应用于治疗怀孕中的巨核细胞贫血（请参阅4.4特殊警告和使用预防措施； 4.6生育能力，怀孕和哺乳）。4.4使用的特殊警告和预防措施不要静脉内使用。在服用维生素B 12之前，应从患者那里获得敏感性史。在对可能对钴胺敏感敏感的患者施用维生素B 12之前，建议先进行皮内测试剂量。低钾血症和心脏骤停是在深入治疗大型细胞贫血时的报道。血清钾应在有害贫血的初始治疗期间仔细监测。羟堡剂仅应在正确诊断的缺乏症情况下使用。上面给出的剂量方案通常令人满意，但建议对血液进行定期检查。在完全确定诊断之前，请勿使用羟obal蛋白，因为它可能掩盖了脊髓的亚急性变性的症状，也可以掩盖恶性贫血的真实诊断。叶酸可能会增强维生素B 12缺乏症的神经系统并发症，因此不应对患有恶性贫血的患者施用（请参阅4.5与其他药物和其他形式的相互作用相互作用）。由于可能有反应性血小板病的可能性，应在高核细胞贫血治疗的头几周内监测血小板计数。长期肠胃外给药可以增加肾功能不全和早产儿患者铝毒性的风险。如果巨核细胞贫血对Vita-B12注射作出反应，则应研究叶酸代谢。每天超过10微克的剂量可能
由非分层相关的造血干细胞引发的替代血小板分化途径
罕见的多能干细胞通过耗时的过程每秒补充数百万个血细胞，经过了越来越多的谱系限制祖细胞的多个阶段。尽管对血液形成系统的侮辱强调了需要从干细胞中进行更快的血液补充的需求，但已建立的造血模型仅暗示了每个血细胞谱系的一个强制性分化途径。在这里，我们建立了不同的干细胞之间的非等级关系，可以补充所有血细胞谱系和干细胞几乎完全补充血小板，这是止血和重要作用在先天和适应性免疫系统中至关重要的谱系。这些独特的干细胞使用细胞，分子和功能分开的途径来补充分子不同的巨核细胞限制的祖细胞：稳定稳态多能途径较慢和快速轨道紧急训练的紧急训练血小板限制途径。这些发现为增强血小板补充的框架提供了一个框架，在这种情况下，血小板缓慢恢复仍然是主要的临床挑战。