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卫生技术简报2024年7月
Lomitapide目前正在临床发育中，用于治疗纯合家族性高胆固醇血症（HOFH）患者接受稳定降低脂质疗法的患者。HOFH是一种更严重的家族性高胆固醇血症，这种疾病通过家庭传播，将血液低密度脂蛋白（LDL）胆固醇提高到非常高的水平。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通常称为“不良胆固醇”。试图降低LDL-C水平通常需要多种降低脂质的药物和LDL的形成。尽管有这些疗法，但大多数HOFH患者尚未达到指定的LDL-C水平。lomitapide阻止了负责将脂肪物质（例如胆固醇和甘油三酸酯）组装成较大的脂蛋白的脂肪物质的微粒体甘油三酸酯转移蛋白（MTP）的作用，然后将其释放到血液中。阻止这种蛋白质使洛米塔皮德能够降低血液中释放的脂肪水平，从而有助于降低高胆固醇血症中胆固醇的水平。Lomitapide将为5至17岁的HOFH的儿科患者提供额外的治疗选择。
使用基于LC-MS的代谢组方法，鉴定酪氨酸激酶抑制剂Pexidartinib的反应性代谢产物
摘要：Pexidartinib（Pex，Turalio）是巨噬细胞刺激性因子1受体的选择性和有效抑制剂，已批准用于治疗弯曲型巨型细胞肿瘤。然而，诊所已经报道了频繁和严重的不良反应，导致PEX对肝损伤的风险发出了盒装警告。与PEX相关的肝毒性（尤其是代谢相关的毒性）的机制仍然未知。在当前研究中，使用谷胱甘肽（GSH）和甲氧基胺（NH 2 OME）研究了人/小鼠肝微粒体（HLM/MLM）和原代人肝细胞（PHH）中PEX的代谢激活。使用基于LC- MS基于LC- MS的代谢组学方法，在HLM/MLM中鉴定了11个PEX-GSH和7个PEX-NH 2 OME加合物。此外，在PHH中检测到4个PEX-GSH加合物。CYP3A4和CYP3A5被确定为负责使用重组人P450和CYP3A化学抑制剂酮康唑形成这些加合物的主要酶。总体而言，我们的研究表明，PEX代谢可以产生由CYP3A介导的反应代谢产物，并且需要进一步研究反应性代谢物与PEX肝毒性的关联。
环境污染物诱导氧化应激的机制
缩写 8-oxodG 8-氧代-7,8-二氢-2′-脱氧鸟苷 8-oxoGua 8-氧代-7,8-二氢鸟嘌呤 A549 肺泡基底上皮细胞腺癌 AA 花生四烯酸 AhR 芳烃受体 BaP 苯并[a]芘 BEAS-2B 永生化肺上皮细胞 BER 碱基切除修复 CT-DNA 小牛胸腺 DNA CYP 细胞色素 P450 ELISA 酶联免疫吸附试验 EOM 可提取有机物 ETS 环境烟草烟雾 GC/MS 气相色谱/质谱法 HEL 人胚胎肺成纤维细胞 HPLC-MS/MS 高效液相色谱-串联质谱法 IARC 国际癌症研究机构 IsoP 15-F 2t-异前列腺素 IUGR 宫内生长受限 LBW 低出生体重（< 2500 g) LC/GC-MS 液相/气相色谱质谱联用 LPO 脂质过氧化 NER 核苷酸切除修复 NHEJ 非同源末端连接修复 OGG1 8-氧鸟嘌呤 DNA 糖基化酶 PAH 多环芳烃 PBL 外周血淋巴细胞 PGE 2 前列腺素 E2 PM 颗粒物 PTGS 前列腺素内过氧化物合酶 ROS 活性氧 S9 组分 微粒体组分酶 SNP 单核苷酸多态性 UGT UDP-葡萄糖醛酸转移酶 XRCC5 X 射线修复交叉互补 5
除了他汀类药物，还有降低 LDL 胆固醇和心血管事件的新药理学靶点
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的主要可改变风险因素，其药物治疗仍是一个备受争议的问题，不仅在最合适的脂质水平治疗范围方面，而且在最佳策略和顺序方法（分步治疗与上游治疗）方面也存在争议。目前，血脂异常管理的治疗指南侧重于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的强度，根据患 ASCVD 的风险进行分层。除他汀类药物和依折麦布外，监管机构最近还批准了具有潜在创新作用机制的针对 LDL-C 的不同药物，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型调节剂（单克隆抗体，如 evolocumab 和 alirocumab；小干扰 RNA 分子，如 inclisiran）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（bempedoic acid）、血管生成素样 3 抑制剂（evinacumab）和微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（lomitapide）。了解它们的药理学方面、效益-风险概况，包括对除降低 LDL-C 以外的硬性心血管终点的影响，以及从患者角度（例如依从性）的潜在优势（本循证审查的重点）对于各医学专业的从业者来说至关重要，以尽量减少治疗惰性并支持临床实践。© 2023 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) 开放获取的文章。
CRISPR/Cas9 靶向抑制菊苣中的木香烃内酯合成酶，导致木香烃内酯及其结合物在主根中积累
菊苣主根积累倍半萜内酯乳酸素、乳苦素和 8-脱氧乳酸素，主要以草酸形式存在。菊苣倍半萜内酯的生物合成途径仅部分阐明；将法呢基焦磷酸转化为木香烃内酯的酶已被描述。木香烃内酯转化为三环结构愈创木香烃内酯的下一个生物合成步骤，迄今为止在菊苣中尚未阐明。在这项研究中，在菊苣中发现了三种假定的木香烃内酯合酶基因，分别名为 CiKLS1、CiKLS2 和 CiKLS3。使用酵母微粒体测定法在体外证明了它们将木香烃内酯转化为木香烃内酯的活性。接下来，将 CRISPR/Cas9 试剂引入菊苣原生质体，以灭活多个菊苣 KLS 基因，并成功再生了几个菊苣品系。通过 CRISPR/Cas9 方法灭活菊苣中的 kauniolide 合酶基因，导致菊苣叶和主根中倍半萜内酯的生物合成中断。在菊苣主根中观察到木香烃内酯及其结合物的积累量很高，即 1.5 mg/g FW，但在叶子中没有。这些结果证实，尽管程度不同，但所有这三个基因都有助于 STL 的积累。这些观察结果表明，菊苣基因组上串联的三个基因编码 kauniolide 合酶，可启动菊苣中木香烃内酯向倍半萜内酯的转化。
无细胞蛋白质合成
摘要 蛋白质是药物靶标的主要来源，其中一些蛋白质本身就具有治疗潜力。其中，膜蛋白约占主要药物靶标的 50%。在药物发现过程中，以简单的方式高质量地快速生产不同类别的蛋白质的方法对于结构和功能分析非常重要。无细胞系统因其灵活性而不受任何细胞膜限制，正在成为生产蛋白质的一种有吸引力的替代方案。在生物生产环境中，基于来自不同来源的细胞裂解物且批次间一致的开放系统已成为无细胞合成目标蛋白质的催化剂。最重要的是，蛋白质可以加工用于下游应用，如纯化和功能分析，而无需转染、选择和扩增克隆。在过去的 5 年里，来自多种生物体的新型无细胞裂解物的可用性不断增加，它们用于合成多种蛋白质。尽管取得了这些进展，但在可扩展性、成本效益、蛋白质折叠和功能性方面仍然存在重大挑战。在本综述中，我们概述了来自不同来源的不同无细胞系统及其在生产各种蛋白质中的应用。此外，本文还讨论了中国仓鼠卵巢和 Sf 21 裂解物中含有内源性易位活性微粒体的无细胞系统在膜蛋白合成方面的一些最新进展。我们特别强调了内部核糖体进入位点序列在更有效地生产蛋白质方面的应用，以及位点特异性掺入非规范氨基酸对标记应用和使用无细胞系统创建抗体药物偶联物的重要性。我们还讨论了克服从实验室层面将无细胞平台商业化以用于未来药物开发的主要挑战的策略。
临床前药代动力学对Amdizalisib，一种新型的PI3KΔ抑制剂，用于治疗血液恶性肿瘤
Amdizalisib，也称为HMPL-689，这是一种新型的选择性和有效的PI3Kδ抑制剂，目前正在中国因治疗血液学恶性肿瘤而受到II期临床发展。Amdizalisib的临床前药代动力学（PK）在体外和体内被广泛表征，以支持Amdizalisib的进一步发展。我们表征了血浆蛋白结合，血液与血质量分配比，细胞渗透率，肝微粒体代谢稳定性和药物 - 药物 - 药物相互作用潜在的药物相互作用潜在，使用体外实验。在单次静脉内或口服Amdizalisib后，在小鼠，大鼠，狗和猴子中进行了体内PK评估。在大鼠中评估了阿米二氮酶的组织分布和排泄。使用异态缩放（AS）方法，将临床前物种（小鼠，大鼠，狗和猴子）的Amdizalisib的PK参数（CL和V SS）用于人类PK投影。amdizalisib被充分吸收，并且在小鼠，大鼠，狗和猴子中表现出低到中度的清除率。它具有高细胞渗透性，没有P-糖蛋白（P-GP）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP）底物责任。血浆蛋白结合的氨基二氮蛋白结合很高（约90％）。它是广泛分布的，但大鼠的脑与血浆暴露比低。amdizalisib在体内被广泛代谢，原型药物的恢复速率在排泄物中很低。amdizalisib和/或其代谢物主要通过大鼠的胆汁和尿液排泄。它在CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4和CYP2C9上具有诱导潜力。amdizalisib在P-gp上显示出抑制潜力，但在BCRP上没有显示出抑制作用，并且观察到分别抑制CYP2C8和CYP2C9，IC 50值分别为30.4和10.7μm。
蛋白质二硫键异构酶抑制剂 3-甲基毒黄素可抑制基孔肯雅病毒
基孔肯雅病毒 (CHIKV) 是基孔肯雅热的病原体，基孔肯雅热是一种（重新）出现的虫媒病毒感染，可导致严重且通常持续性的关节炎，同时也是全球范围内严重的健康问题，目前尚无抗病毒药物。尽管过去十年来一直致力于识别和优化新的抑制剂或重新定位现有药物，但没有一种化合物进入 CHIKV 的临床试验，目前的预防措施是基于媒介控制，但在控制病毒方面效果有限。我们为纠正这种情况而做出的努力始于使用复制子系统筛选 36 种化合物，最终通过基于细胞的测定法确定了具有抗 CHIKV 活性的天然产物衍生物 3-甲基毒黄素（在 Huh-7 细胞中 EC 50 200 nM，SI = 17）。我们还对 17 种病毒进行了 3-甲基毒黄素的筛选，结果表明它仅对黄热病病毒具有额外的抑制作用（在 Huh-7 细胞中 EC 50 370 nM，SI = 3.2）。我们还表明 3-甲基毒黄素在体外具有出色的人体和小鼠微粒体代谢稳定性、良好的溶解性和高 Caco-2 通透性，并且不太可能是 P-糖蛋白底物。总之，我们证明 3-甲基毒黄素具有抗 CHIKV 活性、良好的体外吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性以及良好的计算物理化学特性，可能代表未来优化开发这种病毒和其他相关病毒抑制剂的宝贵起点。
羟基二十碳四烯酸：一种细胞色素 P450 依赖性
摘要 当角膜微粒体在 NADPH 生成系统存在下与花生四烯酸一起孵育时，会形成四种极性代谢物（化合物 AD）。一氧化碳、SKF 525A 和抗细胞色素 c 还原酶抗体可抑制这些代谢物的合成。发现其中一种代谢物化合物 C 以剂量依赖性方式抑制角膜上皮中部分纯化的 Na+,K+-ATPase，ID5o 为 =50 nM。化合物 C 经薄层色谱和高效液相色谱纯化后，发现其具有紫外吸收光谱，最大吸光度在 236 nm 处，表明存在共轭二烯。使用正负离子化模式对衍生化合物 C 进行质谱分析，该化合物由特定标记的（[5,6,8,9,11,12,14,15-2H8J 花生四烯酸）和未标记的花生四烯酸的混合物合成。丰富的碎片离子与化合物 C 一致，化合物 C 是花生四烯酸的单氧衍生物，在二十碳烷主链的碳 12 处有羟基取代基；[2HgJ 花生四烯酸中的所有氘原子都保留在结构中。氧化臭氧分解产生的产物表明 20 碳链的 10 和 11 位置以及 14 和 15 位置的碳之间存在双键。因此，化合物 C 被定性为 12-羟基二十碳四烯酸。然而，只有 12(R) 异构体被发现是角膜上皮中 Na+,K+-ATPase 的抑制剂，这表明生物活性化合物 C 是 12(R)-羟基-5,8,10,14-二十碳四烯酸。这种在角膜中合成的 Na+,K+-ATPase 抑制剂可能在调节眼球透明度和人体房水分泌方面发挥重要作用。
用于开发新型阿片类和非阿片类镇痛疗法的受体和分子靶点
选择仍然有限（2）。尽管 μ 受体阿片类药物仍然是控制疼痛的主要药物，但持续的阿片类药物泛滥刺激了对替代疗法的研究。目前正在努力重新配制药物，以限制副作用和成瘾风险，同时其他研究侧重于内源性疼痛通路，以指导新型止痛药的开发（3）。整个神经系统中已经发现了止痛疗法的新靶点。几种离子通道受体参与通过外周神经元的疼痛传递，包括电压依赖性钠通道（Nav1.7、Nav1.8）的异构体、电压依赖性钙通道（Cav2.2）和瞬时受体电位香草酸-1（TRPV1）受体（4-6）。参与多系统信号传导的其他分子，如一氧化氮、前列腺素 E2 (PGE2) 和白细胞介素 6 (IL-6)，介导炎症和痛觉神经可塑性重塑 (7- 9)。在中枢神经系统中，疼痛感觉被认为涉及 μ-阿片类药物、κ-阿片类药物、δ-阿片类药物、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和大麻素受体活性 (10-12)。随着新技术的实现，其他方法现在旨在修改神经营养因子信号传导、表观遗传乙酰化或疼痛基因组 (13-15)。本篇对现有文献的叙述性回顾旨在描述几种有望成为新型镇痛疗法潜在靶点的受体和机制，包括初级传入神经、电压门控钠通道抑制剂、电压门控钙通道阻滞剂、TRPV1 靶点、全身介质、一氧化氮合酶抑制剂、微粒体前列腺素 E 合酶 1 (mPGES-1) 抑制剂、IL-6 抑制剂、中枢疼痛通路、κ -阿片类药物激动剂、δ -阿片类药物激动剂、NMDA 受体拮抗剂、大麻素、脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 抑制剂、抗神经生长因子 (NGF) 抗体和各种基因干预。