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World File Search System性髓样
基因组异常作为急性髓样白血病的生物标志物和治疗靶标的
摘要：急性髓细胞性白血病（AML）是一种高度异质性恶性肿瘤，其特征是骨髓，外周血和其他组织中髓样茎和祖细胞的克隆膨胀。AML是由诱导造血祖细胞增殖或阻断分化的基因突变或染色体异常而产生的。细胞遗传学前填充和基因突变分析的结合对于适当的诊断，分类，预后和AML治疗至关重要。在本综述中，我们提供了AML基因组异常的摘要，这些异常已成为疾病和治疗靶标的标志。我们讨论了RARA，FLT3，BCL2，IDH1和IDH2的异常，它们作为AML的治疗靶标的显着性，以及各种机制如何引起对当前FDA批准的抑制剂的抗性。我们还讨论了当前的基因组方法的局限性，以便在AML患者的诊断或复发时全面地描绘了激活的信号传导途径，以及结合基因组和功能方法的创新技术如何改善AML中新型治疗靶标的发现。最终目标是为AML患者以及可能患有其他类型的癌症的患者优化个性化医学方法。
高性能技术CRISPR/CAS9改善了急性髓样白血病的知识和管理
关于急性髓样白血病发病机理和治疗的知识最近进展了，但不足以提供理想的管理。改善急性髓样白血病患者的预后取决于分子生物学的进步，用于检测新的治疗靶标和产生有效药物。CRISPR/CAS9技术允许基因插入和缺失，这是研究其编码蛋白质功能的第一步。因此，已经开发了新的实验模型，并在理解蛋白质代谢，抗肿瘤活性，白血病细胞维持，分化，生长，凋亡和自我更新方面已经取得了进展，这是白细胞生成所涉及的综合致病机制。CRISPR/CAS9系统用于了解耐药性并找到解决方案来克服它。使用CRISPR/CAS9系统取得的治疗进展是显着的。fst基因去除抑制急性髓样白血病细胞的生长。赖氨酸乙酰转移酶基因缺失导致增殖率降低，凋亡增加并有利于分化带有MLL-X基因融合的急性骨髓性白血病细胞。从NK细胞中去除CD38基因，降低了NK杂化细胞，导致新的CD38 CAR-NK细胞靶向白血病爆炸的功效提高。Bcl2敲除与FLT3抑制剂具有协同作用。Exportin 1基因敲除与急性髓样白血病中的Midostorin治疗具有FLT3-ITD突变。使用CRISPR/CAS9库和技术应用程序的结果将使我们能够更接近实现未来几十年来治愈急性髓性白血病的目标。
耐药性慢性髓样白血病儿童和青少年的急性髓样白血病
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靶向慢性髓样白血病中的白血病细胞
摘要：慢性髓样白血病（CML）是干细胞癌的一个经典例子，因为它在获得T（9; 22）染色体易位后出现在多能造血干细胞中，将其转化为白血病干细胞（LSC）。由此产生的BCR-ABL1融合基因编码一个被识别为疾病驱动因素的失调的酪氨酸激酶。用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法消除了祖细胞和更多分化的细胞，但无法消除静态LSC。 因此，尽管许多患者获得了出色的反应，并且其中一部分甚至可以尝试停用治疗（无治疗缓解[TFR]），但经过几年的治疗，LSC持续存在，并代表了潜在的危险储层饲料复发和阻碍TFR。 在过去的二十年中，强烈的努力致力于表征CML LSC的表征，并解剖了维持其持久性的细胞中性和超级跨度机制，以试图找到可药物的靶标，从而实现LSC消除。 在这里，我们提供了这些机制的概述和更新，尤其是最近的收购。 此外，我们对CML中LSC靶向的临床相关性和可行性提供了批判性评估。用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法消除了祖细胞和更多分化的细胞，但无法消除静态LSC。因此，尽管许多患者获得了出色的反应，并且其中一部分甚至可以尝试停用治疗（无治疗缓解[TFR]），但经过几年的治疗，LSC持续存在，并代表了潜在的危险储层饲料复发和阻碍TFR。在过去的二十年中，强烈的努力致力于表征CML LSC的表征，并解剖了维持其持久性的细胞中性和超级跨度机制，以试图找到可药物的靶标，从而实现LSC消除。在这里，我们提供了这些机制的概述和更新，尤其是最近的收购。此外，我们对CML中LSC靶向的临床相关性和可行性提供了批判性评估。
急性髓样白血病的新治疗方法
急性髓样白血病（AML）是一种遗传性异质造血肿瘤，其特征是骨髓中转化的未成熟血液祖细胞的积累。自1973年以来，骨干的治疗已依赖于细胞链押滨和蒽环类药物的组合，然后如果有资格进行同种异体造血的移植。因此，治疗决策在很大程度上围绕化学疗法药物强度旋转。尽管我们对过去几十年中潜在的生物学的理解取得了进步，但AML仍然是一种治疗挑战，因为整体生存率较差，并且治疗方案限制了复发/难治性AML或不适合患者的治疗选择。在没有实质性变化的四十年中，已批准了八种新的非静态药物：Vyxeos，Enasidenib，Gilteritinib，Glasdegib，Gemtuzumab Ozogamicin，Ivosidenib，Midostostostostaurin和Venetoclax。尽管有希望的初步结果，但某些迹象基于单臂非随机试验获得的早期功效数据，强调了在扩展临床试验中进行进一步验证的必要性。有趣的是，最近已经确定了几种可药物靶标，与特定靶向指导的药物有关。基于可用的临床前数据，预计对AML患者的临床结局有很大的影响，可能会增加该疾病的治疗景观。
靶向治疗方法基于对异常分子途径的理解，导致急性髓样白血病患者的白血病增殖
摘要：急性髓样白血病（AML）是一种异源造血性肿瘤，在髓样干细胞中具有各种遗传异常，导致骨髓中白血病细胞的分化停滞和积累。诊断时在白血病细胞中鉴定出的多种遗传改变是世界卫生组织分类的AML分类的主要遗传改变，并且具有重要的预后意义。最近，对疾病的异质和复杂分子异常的理解可能导致新型靶向治疗剂的发展。In the past years, gemtuzumab ozogamicin, BCL-2 inhibitors (venetovlax), IDH 1/2 inhibitors (ivosidenib and enasidenib) FLT3 inhibitors (midostaurin, gilteritinib, and enasidenib), and hedgehog signaling pathway inhibitors (gladegib) have received US Food and Drug Administration (FDA)批准治疗AML。尤其是，AML年龄和/或显着合并症的AML患者目前不适合接受强化化疗。因此，包括上述靶疗法在内的新型治疗计划可能会改善患者的临床结果。在综述中，我们将介绍AML的各种重要和频繁的分子异常，并介绍基于先前研究的FDA批准的AML的靶向药物。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
靶向急性髓样白血病中的GLUT1克服细胞丁滨耐药性
AML是成年人中最常见的急性白血病，并且与生存率差有关，尤其是在60岁以上的患者中，其中只有5-15％的治愈年龄。此外，无法忍受强化化疗的老年患者的总体生存率仅为5-10个月。因此，需要采用新颖的治疗方法来提高AML的治愈率。有趣的是，表现出脱水的GLUT1介导的葡萄糖摄取会损害AML细胞的增殖，并移植Glut1骨中的鼠AML细胞减弱了小鼠AML的发育，这表明Glut1在AML中起重要作用。3因此，靶向GLUT1可以通过过度抗Ara-C耐药性来反映AML中新型的治疗脆弱性。但是，仍然没有针对Glut的临床上可用的药物，这可能部分是由于缺乏适当的体外药物筛查系统。在这里，我们提出了抑制葡萄糖转运蛋白并使AML细胞化学疗法的详细结构和功能分析。glut1是一种整体膜蛋白，由12个跨膜螺旋和一个细胞内结构域组成，它根据浓度梯度转运葡萄糖（图1A）。4，由于缺乏易于访问的读数，测量传输未充电底物的glut1（例如GLUT1）的活性是具有挑战性的。但是，我们已经开发了一个系统，通过该系统将纯化的葡萄糖转运蛋白在体外重新确定为巨型囊泡，并使用荧光显微镜报告其转移活性。并行，将相同的MD协议应用于5这使得通过将纯化的转运蛋白嵌入脂质双层中，模仿哺乳动物细胞的大小和弯曲，可以测量葡萄糖的摄取而不会受到其他蛋白质的任何干扰。应用这种方法，对众所周知的GLUT1抑制剂WZB-117和Cytochalasin b（Cb）验证并分析了PGL1抑制剂PGL1抑制剂PGL1，PGL-14和PGL-14和PGL-27（图1B）。对于PGL-13和PGL-14，检测到葡萄糖吸收的明显减少，但对于PGL-27，葡萄糖的吸收量明显减少（图1C）。为了合理化这些结果，进行了分子建模研究，包括对接，分子动力学（MD）模拟和配体 - 蛋白结合能评估。先前已经在与CB和苯丙氨酸酰胺基抑制剂7中确定了GLUT1的结构，该抑制剂7显示与中央底物结合位点结合（图1A）。评估PGL-13和PGL-14是否也在底物结合位点相互作用，PGL-14在内向开放的构象中被停靠到GLUT1位点。7可以将扩展坞溶液聚集成三个结合姿势，对于每个群集，使用最佳估计结合能的对接溶液被选为代表性的电势结合模式。为了评估预测结合模式的可靠性，对三种配体 - 蛋白质复合物（复合物1-3，在线补充图S1A-C）进行了MD模拟。
治疗慢性髓样白血病的未来方法
简单的摘要：在过去的二十年中，随着对癌症编码的蛋白质的引入，几种肿瘤的治疗景观发生了深刻的变化。致癌基因在人类癌症中起着至关重要的作用，当特定药物抑制其编码的蛋白质时，可以恢复或停止肿瘤过程。是慢性髓样白血病的一个例子，其中所有病理特征都可以由单一癌基因归因于。由于理性设计的抑制剂，大多数患有这种疾病的患者现在具有正常的预期寿命。然而，该药物仅阻止蛋白质，癌基因继续不受影响，而停药仅是一小部分患者的选择。随着基因组编辑核酸酶的出现，尤其是CRISPR/CAS9系统，现在破坏癌基因的可能性是可行的。已经开发了一种新型的治疗工具，在癌症治疗中具有难以想象的限制。最近的研究支持CRISPR/CAS9系统可能是慢性髓样白血病的定义治疗选择。这项工作回顾了慢性髓样白血病的生物学，CRISPR系统的出现及其作为该疾病的特定工具的能力。