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World File Search System抑制作用
肿瘤抑制作用 - 癌症 - 续签 -
癌症是一种复杂的疾病，源于遗传和环境因素的结合。肿瘤抑制基因（TSG）是调节细胞生长和分裂的遗传机制的重要组成部分。它们的作用是防止不受控制的细胞生长和增殖，它们的丧失或失活会导致癌症的发展。在本文中，我们将探讨TSG在预防癌症和治疗中的作用。肿瘤抑制基因是一组基因，通过抑制细胞周期的进展来调节细胞生长和分裂。TSGS通过防止突变和DNA损伤来维持基因组的完整性，发挥着至关重要的作用。
nav-001，一种高效率抗体 - 药物结合物，靶向间皮素，通过抵消MUC16/CA125抑制作用
肿瘤生产的细胞表面和分泌蛋白的子集可以与IgG 1型抗体IES结合并抑制其免疫效应活性。由于它们影响抗体和补体介导的免疫力，我们称这些蛋白质体液免疫肿瘤（HIO）因子。抗体药物结合物（ADC）使用抗体靶向结合细胞表面抗原，内部ize进入细胞，然后在释放细胞毒性有效载荷后杀死靶细胞。通过HIO因子对ADC抗体成分的结合由于内在化降低而可能会妨碍ADC的功效。 为了确定HIO因子ADC抑制的潜在影响，我们评估了Hio-fractory，间皮素指导的ADC（NAV-001）和HIO结合的间皮素定向ADC（SS1）的功效。 HIO因子MUC16/CA125与SS1 ADC结合对内在化和肿瘤细胞杀死具有负面影响。 MUC16/CA125难治性NAV-001 ADC显示出在单个，sub-mg/kg剂量下在体外和体内表达MUC16/CA125的MUC16/CA125和非表达肿瘤细胞。 此外，包含PNU-159682拓扑异构酶II抑制作用的NAV-001-PNU在体外和体内表现出良好的稳定性，以及在体内的强大旁观者活性，同时保持体内可耐受性的安全性。 单剂量NAV-001-PNU表明，无论MUC16/CA125表达如何，来自不同肿瘤类型的许多患者衍生的异种移植物都具有稳健的肿瘤回归。由于内在化降低而可能会妨碍ADC的功效。为了确定HIO因子ADC抑制的潜在影响，我们评估了Hio-fractory，间皮素指导的ADC（NAV-001）和HIO结合的间皮素定向ADC（SS1）的功效。HIO因子MUC16/CA125与SS1 ADC结合对内在化和肿瘤细胞杀死具有负面影响。MUC16/CA125难治性NAV-001 ADC显示出在单个，sub-mg/kg剂量下在体外和体内表达MUC16/CA125的MUC16/CA125和非表达肿瘤细胞。此外，包含PNU-159682拓扑异构酶II抑制作用的NAV-001-PNU在体外和体内表现出良好的稳定性，以及在体内的强大旁观者活性，同时保持体内可耐受性的安全性。单剂量NAV-001-PNU表明，无论MUC16/CA125表达如何，来自不同肿瘤类型的许多患者衍生的异种移植物都具有稳健的肿瘤回归。这些发现表明，如NAV-001所观察到的ADC格式使用的硬性抗疗法抗体可能会提高治疗疗效，并保证NAV-001-PNU对人类临床试验的发展作为一种单疗疗法，以治疗中皮蛋白蛋白 - 阳性癌症。
CRISPR-CAS9介导的人类天然杀伤细胞中的TIM3敲除增强对人神经胶质瘤细胞的生长抑制作用血管紧张素II受体和Neprilysin抑制剂的组合通过预防肝星状细胞激活
摘要：肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统由于其作为肝纤维化和肝星状细胞（HSC）激活的作用而引起了人们的关注。同时，包括心房NP（ANP）和C型NP（CNP）在内的亚替肽（NP）系统是由Neprilysin调节的反调节激素。尽管血管紧张素受体和Neprilysin抑制剂（Sacubitril/valsartan：SAC/Val）的组合已显示出心力衰竭患者的临床效率，但其对肝纤维炎的潜在影响尚未得到明显影响。这项研究评估了SAC/Val在四氯化碳（CCL 4）诱导的鼠肝纤维化以及HSC的体外表型中的影响。用SAC和Val处理明显减弱CCL 4诱导的肝纤维化，同时减少α -SMA + -HSC膨胀，并降低肝羟基丙烯酸甲基丙烯酸酯和mRNA水平。用SAC治疗CCL 4处理的小鼠中的血浆ANP和CNP水平增加了，ANP通过激活鸟烯基环酸基酶-A/CGMP/CGMP/蛋白质激酶G信号来有效地抑制LX-2细胞中TGF-β刺激的MMP2和TIMP2表达。同时，CNP不影响LX-2细胞的核活性。此外，VAL直接抑制血管紧张素II（AT-II）刺激的细胞增殖，以及TIMP1和CTGF的表达，通过AT-II型1型受体/蛋白激酶C途径的阻断。总体而言，SAC/VAL可能是一种新型的肝脏纤维化治疗方法。
sgk1抑制作用减弱了...
该梅奥诊所机构审查委员会的书面知情同意书后，生成患者特定的IPSC - 批准的研究（09-006465），IPSC是从4个诊断为LQTS的4个无关患者的外周血单核细胞中产生的；每个在KCNQ1中都有不同的LQTS促性致病变体（c.760g。a，p.v254m），kcnh2（c.1810g。a，p.g604s）或scn5a（c.3965c。t，P.P1332L和C.4868G。A，P.R1623Q）。使用细胞收益2.0 sendai重编程试剂盒（Thermo Fisher Scientifuc，MA; MA; A16517）通过sendai病毒转导重编程，通过仙台病毒转导编程。在感染后21天内采摘10个菌落，并在克隆上扩展以进行进一步分析。crispr（定期间隔短的短质体重复序列）/cas9基因编辑/变体校正，等源性对照（IC）IPSC线是由Applied Stemcell（Milpitas，CA）设计的。所有IPSC克隆均被确定以表达TRA-1-60，SSEA-3，OCT4和Nanog多能标记，并具有正常的核型。通过sanger测序确定了患者衍生的IPSC线中的杂合致病变异和IC线中特定变体对野生型的遗传校正。
在主动免疫检查点抑制作用期间，成功管理检查点抑制剂诱导的抗疾病药物的关节炎
据报道，由免疫检查点抑制剂（ICPI）诱导的关节炎发生在1％至7％的ICPI治疗癌症患者中。1-4治疗通常从糖皮质激素（GC）开始，然后考虑疾病调整抗疾病药物（DMARDS）。5如果与ICPI治疗同时给出，则没有对Wheather Dmard治疗进行随机治疗试验。当与ICPI治疗同时给予DMARD治疗以实现ICPI诱导的关节炎的有效性方面存在知识差距。在这里，我们提出了12例接受ICPI诱导的患有常规合成和/或生物学DMARD的患者； 6例患者接受了DMARDS和ICPI的同时治疗，而6例则在DMARDS开始之前停止了ICPI治疗。目的是比较两组DMARD治疗后关节炎缓解频率的差异。此回顾性病例系列是在Sahlgrenska大学医院的Rheuma Tology诊所进行的。我们确定了患者，从2018年9月至2021年8月提到了诊所，诊断为ICPI诱导的关节炎，需要使用常规或生物DMARD进行治疗。所有临床方面均由2位指定的风湿病学家确认。我们排除了先前诊断为自身免疫的患者
审查急性心肌梗塞中的SGLT2抑制作用 - 全面的评论
心力衰竭以及慢性肾脏疾病钠 - 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已改变了医疗疗法的景观。最初用于糖尿病的开发，一种不可预见的心血管益处扩展了SGLT2抑制剂，可从抗高血糖剂中使用对心血管和肾脏风险修饰剂的使用。作为他们在心血管疾病中的好处，与糖尿病状态以及左心室射血分数无关，它是整个心力衰竭范围中推荐的唯一治疗类别。直到最近，证据的剩余差距一直是关于SGLT2抑制剂在急性心肌梗塞（MI）患者中作为迄今为止SGLT2抑制剂的前试验的安全性和功效的数据，排除了最近缺血性事件的患者。作为MI SGLT2抑制剂治疗的三项试验中的第一个发表了Emmy试验。艾米（Div>）随机分组的476例患者。在26周内N末端脑脑发作肽（NT-Probnp）以及功能性和结构次要终点的变化的主要终点。这提供了SGLT2抑制剂介导的有益结果的第一个证据。我们在这里讨论了两项即将进行的结果试验（DAPA-MI和EMPACT-MI），就MI早期后这种药物的未来作用而言。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
合成，冰重结晶抑制作用，a-包裹：沃里克
摘要：来自极端生物的冰结合蛋白（IBP）可以调节冰的形成和生长。从冷冻保存到缓解冻结 - 混凝土中的冻结到冷冻食品质地修饰符，IBP的技术应用很多（Bio）。提取或表达IBP可能具有挑战性地扩展，因此出现了聚合物仿生。但是，希望在聚合物中使用生物原样的单体和含杂种骨架的主体进行体内或环境应用来允许降解。在这里，我们研究了高分子量多发性作为冰结晶抑制剂（IRI）。低分子量多发性元素是弱的IRI。它的活性被认为是由于其采用的独特PPI螺旋而引起的，但尚未得到彻底研究。这里采用开放式N-羧基水溶液聚合的开放水性水溶液，以获得高达50000 g mol-1的分子量的多生产。这些聚合物的IRI活性低至5 mg ml -1，这与多肌醇的对照肽不同，多肌氨酸的对照肽并未以高达40 mg ml -1的抑制所有冰的生长。多产品在室温下观察到较低的临界溶液温度行为和组装/聚集，这可能有助于其活性。带有多发性的单冰晶体测定导致刻面，这与特定的冰面结合一致。这项工作表明，非乙烯基聚合物可以设计用于抑制冰的重结晶，并且可以提供更可持续或环境可接受的，同时合成可扩展的大规模应用途径。■简介
CDK4/6抑制作用增强了SHP2抑制剂功效，并取决于RB功能在恶性外周神经鞘肿瘤中的恢复
恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）是高度侵略性的异质软组织肉瘤，鉴于它们对常规的全身化学疗法和放射线的相对不敏感，并且其转移的倾向。在许多神经纤维瘤病1型（NF1）的患者中，MPNST从丛状神经纤维瘤（PNF）（1）内发育，良性前体肿瘤本身可以是疼痛，毁容和功能改变的来源（2，3）。MPNST发病机理的基因组改变是RAS-GAP（GTPase-Actrating蛋白）神经纤维蛋白的功能丧失（LOF）[NF1，90％，参考。（4，5）]，CDKN2A（60-80％），PRC2 [70-90％，参考。（4-7）]和TP53，以及8号染色体的增益[80％，参考。（8，9）]然而，这些LOF改变的分子靶向代表了对这些患者的独特挑战，并且对这些患者构成了主要的需求。