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World File Search System抑制信号
烟毒素与阿霉素的协同作用对HER2阳性乳腺癌的结合
pyrotinib（Pyr）是一种泛鼠激酶抑制剂，可通过RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT途径抑制信号传导。在这项研究中，我们旨在研究烟灰替尼与阿霉素（ADM）结合的抗肿瘤效率，并探索其在HER2 +乳腺癌上的机制。我们研究了PYR和ADM对体外和体内乳腺癌的影响。MTT测定，伤口愈合和Transwell侵袭测定法用于确定PYR，ADM或PYR与ADM相结合对细胞增殖，迁移以及SK-BR-3和AU565细胞在体外的影响。细胞凋亡和循环。在体内，异种移植模型被建立，以测试PYR，ADM或联合治疗对裸鼠的影响。蛋白质印迹以评估Akt，p-Akt，p-65，p-p65和Foxc1的表达。结果表明，PYR和ADM显着抑制了SK-BR-3和AU565细胞的增殖，迁移和侵袭，组合组的抑制率高于每个单一疗法组。pyr诱导了G1相细胞周期停滞，而ADM诱导G2相阻滞，而联合组诱导G2期停滞。联合治疗显示了协同的抗癌活性。此外，皮尔显着下调了p-akt，p-p65和foxc1的表达。在临床环境中，PYR还对乳腺癌发挥了令人满意的效率。这些发现表明PYR和ADM的组合在体外和体内都表现出协同作用。pyr通过下调AKT/p65/FOXC1途径来抑制乳腺癌的增殖，迁移和侵袭。
基因组学研究人员的幕后
近年来，ICIS通过利用人体的免疫系统靶向和破坏癌细胞来改变癌症治疗（1-3）。ICIS通过阻止防止T细胞攻击肿瘤的抑制信号，从而重新激活针对癌症的免疫反应。这些疗法的最常见靶标是PD-1/PD-L1和CTLA-4途径，这对于调节免疫反应至关重要（4）。，例如，尼伏鲁马布（Nivolumab）是一种PD -1抑制剂，在治疗黑色素瘤方面一直是一个突破。在一项涉及晚期黑色素瘤患者的大规模临床试验中，Nivolumab治疗导致总体生存率的显着改善，其中约40％的患者在五年以上存活，而传统化学疗法则不到20％（5）。pembrolizumab是另一种PD -1抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出明显的效率。在第三阶段试验中，它的客观反应率在先前治疗的患者中约为20％至30％，此后已被纳入第一线治疗方案，改善了许多患者的生存结果和生活质量（6）。ipilimumab是一种CTLA -4抑制剂，对转移性黑色素瘤产生了变革性的影响。在这种困难的治疗癌症，将中位生存时间增加几个月并为有限替代品的患者提供新的治疗方案（7，8）中，这是第一个表现出总体生存益处的第一个药物。这些例子清楚地说明了ICI在不同的癌症类型中的显着成功及其彻底改变癌症治疗的能力。虽然ICI在包括黑色素瘤和非细胞肺癌在内的一系列癌症中表现出效率，但它们的
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
有意识的多感官整合
意识在人类认知和适应行为中发挥着重要作用，尽管其在多感觉整合中的作用尚未完全了解，因此，仍存在一些问题：大脑如何整合来自不同外部环境的多感觉信号？如何定义这些多感觉信号的角色以遵循预期的环境行为约束？这项工作旨在阐明一种关于意识多感觉整合 (CMI) 的新理论，以解决上述研究挑战。具体而言，锥体细胞中已建立的情境场 (CF) 和相干信息最大理论（Kay 等人，1998；Kay 和 Phillips，2011）被分为两个功能不同的整合输入场：局部情境场 (LCF) 和通用情境场 (UCF)。 LCF 定义来自大脑其他部分（原则上来自时空的任何地方）的调节性感觉信号，而 UCF 定义外部环境和预期行为（基于过去的学习和推理）。LCF 和 UCF 都与受体场 (RF) 相结合，以开发一类新的情境自适应神经元 (CAN)，以适应不断变化的环境。使用人类情境视听 (AV) 语音建模来评估所提出的理论。模拟结果为情境调节和选择性多感觉信息放大/抑制提供了新的见解。这里回顾的中心假设表明，除了经典的兴奋和抑制信号外，锥体细胞还接收 LCF 和 UCF 输入。UCF（作为转向力或调谐器）在精确选择是否放大/抑制相关/不相关前馈信号的传输而不改变内容方面起着决定性的作用，例如，哪些信息值得更多关注？与现有深度神经网络 (DNN) 中的无条件兴奋和抑制活动相反，这被称为条件放大/抑制。
byon4228是一种泛等位基因拮抗siRPα抗体...
抽象的背景临床前研究已经牢固地确定了CD47信号调节蛋白（SIRP）α轴作为癌症中的髓样免疫检查点，这是通过CD47阻滞剂的首次临床研究的可用证据证实的。然而，CD47无处不在表达并介导了与其他配体的功能相互作用，因此靶向主要是髓细胞限制性抑制性免疫受体SIRP SIRPα可能代表了更好的策略。我们生成了一种新型SIRPα-定向抗体Byon4228。进行了广泛的临床前表征，包括与先前报道的抗SIRPα抗体的直接比较。结果BYON4228是针对SIRPα的抗体，它在人群中识别SIRPα的同时等位基因变体，从而最大程度地提高其潜在的临床适用性。值得注意的是，BYON4228也不识别介导与CD47相互作用的紧密相关的T细胞表达的SIRPγ，该SIRPγ已知在T细胞的渗出和激活中具有重要作用。byon4228与SIRPα的N末端Ig样结构域结合，其表位在很大程度上与CD47结合位点重叠。byon4228阻断CD47与SIRPα的结合，并通过CD47-SIRPα轴抑制信号传导。功能研究表明，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下增强了巨噬细胞介导的血液学和固体癌细胞的杀死，包括曲妥珠单抗，利妥昔单抗，daratumumab和cetuximab。Byon4228的唯一配置文件清楚地区分BYOON4228的沉默FC区域排除了免疫细胞介导的消除SIRPα阳性髓样细胞的消除，这意味着预期保留了患者的髓样免疫效应细胞。
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
氯胺酮发展 - 耐药性 - 耐药性 -
氯胺酮最初是作为苯克林的一种更安全的替代品，已成为精神病实践中的一种开创性治疗方法。在1970年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了其镇痛性能和诱导意识改变的能力，同时保留了重要功能，氯胺酮在1990年代在研究人员发现其快速而有效的抗抑郁药效应时，特别是在治疗耐药的抑郁症中，引起了人们的关注。氯胺酮的作用机理涉及阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，从而导致抑制信号释放并增加谷氨酸水平。这种级联事件促进了神经元的生长和突触可塑性，这既是其抗抑郁作用的必不可少的。已经探索了各种给药方法，包括静脉内（IV），鼻内，口腔，皮下和肌肉内路线，每个路线都提供独特的益处和局限性。虽然IV氯胺酮仍然是最广泛使用的形式，但鼻内和舌下配方越来越受欢迎，以提高其可访问性和安全性。值得注意的是，FDA和欧洲药品局（EMA）已批准鼻内S-酮胺用于治疗抗性抑郁症和抑郁症状。氯胺酮的安全性通常是有利的，副作用是轻度，临时和自限的。但是，对于患有不受控制的高血压，心血管问题，精神病史或滥用药物的人来说，需要谨慎。还建议孕妇不要使用氯胺酮，并且与其他药物的潜在相互作用需要仔细考虑。指南建议氯胺酮作为耐药性抑郁症的第三线治疗选择，在多种失败的抗抑郁药疗法后被考虑。尽管国际建议略有不同，但氯胺酮越来越被认为是解决抗治疗抑郁症挑战的有前途的干预措施。本综述强调了氯胺酮在精神病护理中的扩大作用，尤其是其在耐药抑郁症中的应用及其改变急性精神病急诊室的潜力。它还阐明了管理方法，安全考虑和国际指南，以优化其在挑战性精神病状况中的使用。
红斑狼疮低级疾病的分子特征
摘要 目的 揭示低疾病活动度 (LDA) 和缓解期与活动性系统性红斑狼疮 (SLE) 之间的生物学环境。方法 我们确定了 PRECISESADS 项目 (NTC02890121) 中 SLE 患者的差异表达通路 (DEP)，并将患者分层为满足和不满足以下标准的患者：(1) 狼疮 LDA 状态 (LLDAS)、(2) SLE 缓解期的缓解定义和 (3) 不包括缓解期的 LLDAS。结果 我们分析了 321 名患者的数据；40.8% 处于 LLDAS，17.4% 处于 DORIS 缓解期。排除缓解期患者后，28.3% 处于 LLDAS。总体而言，LLDAS 患者和非 LLDAS 患者的 604 条通路存在显著差异，错误发现率校正后的 p (q)<0.05，稳健效应大小 (dr)≥0.36。因此，DORIS 缓解者和非缓解者之间的 288 条通路存在显著差异（q<0.05 和 dr≥0.36）。DEP 产生了不同的分子簇，其特征是血清学、肌肉骨骼和肾脏活动的差异。部分重叠样本的分析表明，LLDAS 和 DORIS 缓解之间没有 DEP。揭示了药物再利用治疗 SLE 的潜力，以及活动性 SLE 的重要途径，这些途径的调节可能有助于实现 LLDAS/缓解，包括 toll 样受体 (TLR) 级联、Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 活性、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 相关抑制信号传导，以及核苷酸结合寡聚化结构域富含亮氨酸重复序列蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体通路。结论我们首次证明了区分 LLDAS/缓解和活动性 SLE 的分子信号通路。 LLDAS/缓解与 SLE 发病机制和特定临床表现相关的生物过程逆转有关。与 LLDAS 相比，DEP 按缓解聚类更能对患者进行分组，证实缓解是 SLE 的最终治疗目标；然而，两种状态之间缺乏实质性的通路差异，从生物学角度来看 LLDAS 是一个可接受的目标。
259发现合成信号通路受体...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞由于慢性抗原刺激引起的CAR-T功能障碍而在实体瘤中具有LIM临床功效，并且在肿瘤微环境中抑制信号。细胞因子介导的信号通过JANUS-激酶信号换能器和转录激活因子（JAK/STAT）途径已显示可调节T细胞分化，并增加效应子功能和持久性。我们假设可以部署合成生物学方法来确定通过调节特定JAK/STAT活性来改善治疗性T细胞功能的合成受体。在没有外部配体（称为合成途径激活剂（SPA））的情况下，旨在参与构成型JAK/Stat信号的合成受体库，并筛选为增强工程CAR-T细胞的抗肿瘤活性的能力。我们在集成的电路T细胞（ICT）中表达了Spa库，它们是表达逻辑门并通过非病毒CRISPR介导的转基因敲击生成的工程T细胞。我们通过流式细胞仪测量了急性和慢性肿瘤挑战测定法，cytokine产生，cyto-Kine产生，STAT磷酸化谱以及效应子/记忆表型的细胞毒性。随后在鼠异种移植肿瘤模型中测试了表达铅SPA的逻辑门构建体，以评估抗肿瘤功效和药代动力学。结果某些合成途径激活剂（称为I类水疗中心）表明，在体外慢性肿瘤挑战测定中，抗肿瘤功效提高，保留效应子功能，并在慢性抗原博览会上保持了茎的标记。这种改善的体外抗肿瘤功效转化为异种移植实体瘤模型中改善的细胞扩张和效力：表达SPA的细胞的剂量明显低于对照ICT细胞的剂量明显低于剂量。重要的是，尽管它们增加了增殖潜力，但表达水疗中心的ICT并未表现出细胞因子独立的产物，并在体内降低了肿瘤清除率。结论我们已经开发了一类SPA，可以参与组成型Stat信号传导，并显着增强临床前测定中治疗性T细胞的抗肿瘤活性。SPA-表达T细胞表现出增加的效应功能的膨胀和保留，从而完全清除了非常低的T细胞剂量的大型异种移植肿瘤。我们的铅I类水疗中心已纳入AB-2100，这是一种综合电路T细胞候选药物，旨在治疗透明细胞肾癌（CCRCC）。
癌症治疗中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的当前景观和未来方向
免疫检查点参与控制免疫反应的激活或抑制，并与免疫细胞表面上的受体有关[1]。一种免疫疗法的类型由免疫检查点抑制剂（ICI）表示，该抑制剂具有通过阻断T淋巴细胞的细胞表面受体来刺激抗肿瘤免疫反应的功能[2]。PD-1/PD-L1和CTLA-4分子的阻塞代表了近年来使用的两种最有前途的检查点抑制策略[3]。尤其是，PD-1在响应T细胞介导的过程的编程细胞死亡信号中起着至关重要的抑制作用[4]。它在肿瘤微环境（TME）内的不同类型的免疫细胞中广泛表达。在PD-1与其配体PD-L1结合期间，抑制信号会传递，从而导致T细胞抑制作用，并最终耗尽[5]。PD-1主要起作用肿瘤进展后期的T细胞活性，这与CTLA-4不同，CTLA-4相反，在肿瘤生长的早期阶段调节T细胞活性[6]。即使ICI是一种免疫疗法的快速发展的类型，也存在许多未解决的问题，可能会限制其使用和效率。例子是肿瘤对治疗的第一次治疗（初级抗药性）的反应，或者在反应的第一阶段（获得的抗药性）后治疗在30％的黑色素瘤患者中观察到的，在治疗开始时，在30％的患者中观察到，在治疗的开始时，在抗药性开始时会出现抗药性，因此在治疗过程中得到了反应良好。因此，尽管观察到一小部分癌症患者发现了长期反应，但大多数患者表现出非反应，或者尽管以前的肿瘤缓解，但可能会耐药性[8，9]。尽管ICIS抗性的分子机制尚未完全阐述，但普遍认为，ICIS耐药性归因于肿瘤固有机制之间的相互作用，肿瘤微环境（TME）和宿主相关因素[10]。可能的原因包括PD-L1的低或没有表达，肿瘤突变负担和表观遗传修饰，关键信号通路的改变以及宿主中的肠道细菌物种[11]。对抵抗机制的深入而全面的探索对于开发克服抗药性和提高ICI功效的治疗方法至关重要。以及电阻的局限性，在ICIS使用时需要注意的另一个重要事件是发生与免疫相关的不良事件（IRAE）发生。这些副作用可以在免疫疗法治疗期间早期或晚期表现出来，并发生在不同的频谱和等级[12]。IRAE可能会有所不同，具体取决于免疫疗法的类型，患者的敏感性以及肿瘤部位。毒性可以是系统性的，皮肤病学，胃肠道和内分泌，尽管皮肤和结肠是最常受影响的器官[13]。这些结果强调了监测毒性演变随时间的重要性。来自一项关于伊拉斯频谱和等级的多中心研究的最新数据表明，伊拉斯晚期（即经过12个月的ICI治疗后）在长期响应者中很常见，并且它们以不同的表现形式出现[12]。