机构名称：
¥ 1.0
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞由于慢性抗原刺激引起的CAR-T功能障碍而在实体瘤中具有LIM临床功效，并且在肿瘤微环境中抑制信号。细胞因子介导的信号通过JANUS-激酶信号换能器和转录激活因子（JAK/STAT）途径已显示可调节T细胞分化，并增加效应子功能和持久性。我们假设可以部署合成生物学方法来确定通过调节特定JAK/STAT活性来改善治疗性T细胞功能的合成受体。在没有外部配体（称为合成途径激活剂（SPA））的情况下，旨在参与构成型JAK/Stat信号的合成受体库，并筛选为增强工程CAR-T细胞的抗肿瘤活性的能力。我们在集成的电路T细胞（ICT）中表达了Spa库，它们是表达逻辑门并通过非病毒CRISPR介导的转基因敲击生成的工程T细胞。我们通过流式细胞仪测量了急性和慢性肿瘤挑战测定法，cytokine产生，cyto-Kine产生，STAT磷酸化谱以及效应子/记忆表型的细胞毒性。随后在鼠异种移植肿瘤模型中测试了表达铅SPA的逻辑门构建体，以评估抗肿瘤功效和药代动力学。结果某些合成途径激活剂（称为I类水疗中心）表明，在体外慢性肿瘤挑战测定中，抗肿瘤功效提高，保留效应子功能，并在慢性抗原博览会上保持了茎的标记。这种改善的体外抗肿瘤功效转化为异种移植实体瘤模型中改善的细胞扩张和效力：表达SPA的细胞的剂量明显低于对照ICT细胞的剂量明显低于剂量。重要的是，尽管它们增加了增殖潜力，但表达水疗中心的ICT并未表现出细胞因子独立的产物，并在体内降低了肿瘤清除率。结论我们已经开发了一类SPA，可以参与组成型Stat信号传导，并显着增强临床前测定中治疗性T细胞的抗肿瘤活性。SPA-表达T细胞表现出增加的效应功能的膨胀和保留，从而完全清除了非常低的T细胞剂量的大型异种移植肿瘤。我们的铅I类水疗中心已纳入AB-2100，这是一种综合电路T细胞候选药物，旨在治疗透明细胞肾癌（CCRCC）。
259发现合成信号通路受体...
主要关键词
相关文件推荐
