摘要：胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 是一种上皮来源的促炎细胞因子，与哮喘和其他过敏性疾病的发展有关。我们利用 Bicycle Therapeutics 的专有噬菌体展示平台来识别对 TSLP 具有高亲和力的双环肽 (Bicycles)，由于它与两种受体形成的扩展蛋白质 - 蛋白质相互作用，因此很难用传统的小分子对 TSLP 进行药物治疗。结果表明，命中系列可与热点中的 TSLP 结合，IL-7R α 也使用此热点。在与 TSLP 结合的小肽的第一个 X 射线晶体结构和关键代谢物的鉴定的指导下，我们能够提高该系列在肺 S9 级分中的蛋白水解稳定性，而不会牺牲结合亲和力。这产生了强效的 Bicycle 46，其对 TSLP 具有纳摩尔亲和力（ KD = 13 nM），血浆清除率低至 6.4 mL/min/kg，给大鼠静脉注射后的有效半衰期为 46 分钟。■ 简介