。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证(未经同行评审证明)获得的是作者/资助者,他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可,以永久显示预印本。它是制作
G Adhikari 1 , S Al Kharusi 2 , E Angelico 3 , G Anton 4 , IJ Arnquist 5 , I Badhrees 6 , 35 , J Bane 7 , V Belov 8 , EP Bernard 9 , T Bhatta 10 , A Bolotnikov 11 , PA Breur 12 , JP Brodsky 9 , E Brown 13 , T Brunner 2 , 14 , E Caden 15 , 36 , GF Cao 16 , 37 , L Cao 17 , C Chambers 2 , B Chana 6 , SA Charlebois 18 , D Chernyak 19 , M Chiu 11 , B Cleveland 15 , 36 , R Collister 6 , SA Czyz 9 , J Dalmasson 3 , T Daniels 20 , L Darroch 2 , R DeVoe 3 , ML Di Vacri 5 , J Dilling 14 , 21 , YY Ding 16 , A Dolgolenko 8 , MJ Dolinski 22 , A Dragone 12 , J Echevers 23 , M Elbeltagi 6 , L Fabris 24 , D Fairbank 25 , W Fairbank 25 , J Farine 15 , 37 , S Ferrara 5 , S Feyzbakhsh 7 , YS Fu 16 , G Gallina 14 , 21 , P Gautam 22 , G Giacomini 11 , W Gillis 7 , C Gingras 2 , D Goeldi 6 , R Gornea 6 , G Gratta 3 , CA Hardy 3 , K Harouaka 5 , M赫夫纳 9 , EW 霍普 5 , A 豪斯 9 , A 艾弗森 25 , A 贾米尔 26 , M 朱厄尔 3 , 38 , XS 江 16 , A 卡列林 8 , LJ 考夫曼 12 , I 科托夫 11 , R 克鲁肯 14 , 21 , A 库琴科夫 8 , KS 库马尔 7 , Y 兰 2 , A 拉尔森 27 , KG 利奇 28 , BG 莱纳多 3 , DS 伦纳德 29 , G 李 16 , S 李 23 , Z 李 16 , C 利恰尔迪 15 , 36 , R 林赛 30 , R 麦克莱伦 10 , M 马赫塔布 14 , P 马特尔-迪翁 18 , J 马斯布 31 , N 马萨克雷特 14 , T McElroy 2, 39, K McMichael 13, M Medina Peregrina 2, T Michel 4, B Mong 12, DC Moore 26, K Murray 2, J Nattress 24, CR Natzke 28, RJ Newby 24, K Ni 1, F Nolet 18, O Nusair 19, JC Nzobadila Ondze 30, K Odgers 13, A Odian 12, JL Orrell 5, GS Ortega 5, CT Overman 5, S Parent 18, A Perna 15, A Piepke 19, A Pocar 7, JF Pratte 18, N Priel 3, V Radeka 11, E Raguzin 11, GJ Ramonnye 30, T Rao 11 , H Rasiwala 2 , S Rescia 11 , F Retière 14 , J Ringuette 28 , V Riot 9 , T Rossignol 18 , PC Rowson 12 , N Roy 18 , R Saldanha 5 , S Sangiorgio 9 , X Shang 2 , AK Soma 22 , F Spadoni 5 ,
Friedrich 2 , Fei Lee 3 , Bert van der Vegt 4 , Elisabeth GE de Vries 1 , Derk Jan A. de Groot 1
尽管一些抗体-药物偶联物已获批用于癌症治疗,但它们的临床成功率并不令人满意,因为治疗窗口非常小,受偶联物和释放毒素的靶向和脱靶毒性影响。因此,必须探索具有系统研究的分子参数的其他形式以增加其治疗窗口。在这里,我们专注于有效分子量。为了生成具有精确定义的药物载量和可调药代动力学的偶联物,我们使用设计的锚蛋白重复蛋白 (DARPins),与不同长度的非结构化多肽融合,以产生具有任何所需半衰期的蛋白质,以确定具有最佳疗效的蛋白质。我们生成了一种 EpCAM 靶向 DARPin-MMAF 偶联物,与不同长度的 PAS 或 XTEN 融合,以及一系列匹配的非结合 DARPin 对照,以解释增强的渗透性和保留 (EPR) 效应,在小鼠中的半衰期覆盖从几分钟到 20.6 小时。所有结合物均以高纯度生产,在人类肿瘤细胞培养中表现出高特异性和细胞毒性,IC 50 值在低 nM 范围内,与多肽类型和长度无关。由于其纯化更简便,PASylated 结合物在携带 HT29 肿瘤异种移植的裸鼠中进行了测试。无论其大小如何,所有 PASylated 结合物在以 300 nmol/kg 重复全身给药后均具有良好的耐受性。我们发现具有中等大小和半衰期的结合物表现出最强的抗肿瘤作用,并推断这种作用是血清半衰期和肿瘤内扩散的折衷,因为结合率和亲和力基本相同,而外渗仅起很小的作用。
附加声明:是的,存在潜在的竞争利益。N.W.、A.C.、A.J.T.和 G.T.¦ 领导了 dPCR MEGA 方法的专利申请。M.M.、M.H.P.和 S.S. ¦ 领导了用于增强 HDR 的药物抑制剂的专利申请。这项工作得到了英国威康信托基金会 (217112/Z/19/Z) 的支持。A.J.T.、C.B.、A.C.、G.T.和 G.S.还得到了英国国家健康和护理研究所、大奥蒙德街儿童医院、国家健康服务基金会和伦敦大学学院的生物医学研究中心的支持。A.J.T.是 Orchard Therapeutics、Generation Bio、Carbon Biosciences 和 4BIO Capital 的科学顾问委员会成员。C. Booth 在过去 3 年中为 SOBI 和 Novartis 提供临时咨询服务,并为 SOBI 和 Chiesi 制作教育材料。P.A.、S.W.、C.R.J、G.S.、R.N.、M.M.、G.T.目前受雇于阿斯利康,可能是阿斯利康的股东
控制基于 CRISPR 的技术半衰期的分子胶方法 Vedagopuram Sreekanth 1,2,3 , Max Jan 4,5,6 , Kevin T. Zhao 7,8,9 , Donghyun Lim 1,2,3 , Jessie R. Davis 7,8,9 , Marie McConkey 5 , Veronica Kovalcik 5 , Sam Barkal 10,11 , Benjamin K. Law 1,2,3 , James Fife 10,11 , Ruilin Tian 12,13 , Michael E. Vinyard 8,14,15,16 , Basheer Becerra 14,15,16 , Martin Kampmann 12,13 , Richard I. Sherwood 10,11,17 , Luca Pinello 14,15,16 , David R. Liu 7,8,9, Benjamin L. Ebert 4,5,18 和 Amit Choudhary 1,2,3,* 1 麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所化学生物学和治疗科学项目,美国马萨诸塞州剑桥 02142 2 布莱根妇女医院肾医学和工程部,美国马萨诸塞州波士顿 02115 3 哈佛医学院医学系,美国马萨诸塞州波士顿 02115 4 哈佛大学和麻省理工学院 Broad 研究所,美国马萨诸塞州剑桥 02142 5 丹娜—法伯癌症研究所肿瘤内科系,美国马萨诸塞州波士顿 02215 6 麻省总医院病理学系,美国马萨诸塞州波士顿 02114 7 哈佛大学和麻省理工学院 Broad 研究所 Merkin 医疗变革技术研究所,美国马萨诸塞州剑桥 8 哈佛大学化学与化学生物学系,美国马萨诸塞州剑桥 9 哈佛大学霍华德休斯医学研究所,美国 10 哈佛医学院医学系,美国马萨诸塞州波士顿 02115 11 布莱根妇女医院医学系遗传学分部,美国马萨诸塞州波士顿 02115 12 加利福尼亚大学旧金山分校生物化学和生物物理系神经退行性疾病研究所,美国加利福尼亚州旧金山 94158 13 陈-扎克伯格生物中心,美国加利福尼亚州旧金山 94158 14 麻省总医院分子病理学科,美国马萨诸塞州查尔斯顿 15 哈佛医学院病理学系,美国马萨诸塞州波士顿 16 哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所,美国马萨诸塞州剑桥。 17 荷兰皇家艺术与科学学院 (KNAW) Hubrecht 发育生物学和干细胞研究所,乌得勒支,荷兰 18 霍华德休斯医学研究所,丹娜法伯癌症研究所,美国马萨诸塞州波士顿 02215 *通讯作者:Amit Choudhary 化学生物学和治疗科学计划 麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所 415 Main Street, Rm 3012 马萨诸塞州剑桥 02142 电话:(617)714-7445 传真:(617)715-8969 电子邮件:achoudhary@bwh.harvard.edu
持久性是农药以其原始形式保持活跃和可行的能力,然后再对化学分解以变得不活跃。化学物质中持久性的共同度量称为半衰期。半衰期是用于分解的原始化学量所需的时间。报告的化学物质或农药的半衰期越长,化学物质或农药越持续。有时需要持续的农药,因为它们会提供长期的害虫控制并减少对重复应用的需求。但是,如果持续的农药在环境中也是流动的,那么持续的农药也可能导致意外的地点,植物,动物或人类问题。如果您使用的是持续的农药,则由于不当处理,漂移,径流,侵蚀或浸出而导致意外后果非常重要。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它是VEGFRS 1、2和3的有效的,有力的抑制剂,有一个长的半衰期