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双硫仑抑制足细胞焦亡治疗膜性肾病
摘要 简介：膜性肾病 (MN) 是一种常见的成人慢性肾脏疾病，也是临床治疗的主要挑战。尽管自发现磷脂酶 A2 受体是 MN 足细胞的主要自身抗原以来取得了重大进展，但导致肾小球损伤的机制仍然难以捉摸。我们最近的研究发现，细胞焦亡是一种新发现的程序性坏死性细胞死亡，主要由 gasdermin 介导，是造成 MN 足细胞损伤的原因。目的：本研究旨在探索 FDA 批准的药物双硫仑 (DSF) 通过抑制细胞焦亡在 MN 治疗中的治疗效果。方法与结果：DSF 显著减轻了 C3a/C5a 诱导的体外足细胞损伤和被动性 Heymann 肾炎 (PHN) 大鼠的肾脏病变，表现为碘化丙啶染色足细胞百分比降低、培养足细胞乳酸脱氢酶释放减少，24 小时尿蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、异常
SARM1正构基础交换抑制剂引起亚抑制性SARM1激活
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年8月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.06.606489 doi：Biorxiv Preprint
抑制酪蛋白激酶2诱导酪氨酸激酶抑制剂抗性慢性骨髓性白血病细胞
慢性骨髓性白血病（CML）是一种以BCR-ABL癌基因为特征的髓增生性疾病。尽管用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行了高度治疗，但约有30％的患者对该治疗产生了抵抗力。要改善外部，需要确定新的治疗目标。在这里，我们探索了酪蛋白激酶2（CK2），作为CML治疗的潜在靶标。以前，我们在未反应tkis imatinib和dasatinib的患者中检测到Hsp90β丝氨酸226的磷酸化增加。该位点被CK2磷酸化，这也与CML对伊马替尼的抗性有关。在目前的工作中，我们建立了六个新型的伊马替尼和dasatinib-耐药的CML细胞系，所有这些细胞系都增加了CK2激活。A CK2抑制剂CX-4945，诱导亲本和抗性细胞系中CML细胞的细胞死亡。在某些情况下，CK2抑制也增强了TKI对细胞代谢活性的影响。在健康供体的正常单核血细胞和BCR-ABL负HL60细胞系中未观察到CK2抑制作用。我们的数据表明，即使在具有不同机制的TKI机制的细胞中，CK2激酶也支持CML细胞的生存能力，因此代表了潜在的治疗靶标。
slitrk4是在外侧杏仁核的恐惧记忆回路中发展抑制性神经元所必需的
Slitrk家族由六个突触粘附分子组成，其中一些分子与神经精神疾病有关。在这项研究中，我们旨在通过分析slitrk4敲除（KO）小鼠来研究slitrk4的生理作用。SLITRK4蛋白在大脑中被广泛检测到，并且在嗅球和杏仁核中很丰富。在系统的行为分析中，男性slitrk4 ko小鼠在对经典恐惧条件的提示测试中表现出增强的恐惧记忆，而社会行为在相互的社交互动测试中表现出来。在使用杏仁核切片的电生理分析中，slitrk4 ko小鼠在丘脑 - 杏仁核的长期增强率增强，并减少了反馈抑制。在SLITRK4 KO大脑的分子标记分析中，成人阶段的侧杏仁核前部减少了钙网蛋白（CR）阳性中间神经元的数量。在体外实验中，在神经元之间的实验中，Slitrk4降低的胚胎干细胞在诱导GABA能中间神经元中有缺陷，其对Sonic HedgeHog信号激活的响应改变了GABA> GABA> GABA> GABA> GABAERNERNERORON子集。这些结果表明SLITRK4功能与恐惧记忆回路中抑制性神经元的发展有关，并将有助于更好地理解骨质应激障碍，在这种障碍中，已经报道了SLITRK4的表达改变。
治疗万古霉素耐药肠球菌 (VRE) 感染的途径
研究小组假设，Na+转运VoV1-ATPase可能是VRE存活的重要酶。这种酶起到钠泵的作用，在肠道的碱性环境中将Na+输出出细胞，从而维持体内平衡并使细菌生长（图1a）。这种蛋白质存在于多种能在碱性环境下生长的致病菌中，但在动物、植物以及乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌中却不存在，因此抑制该蛋白质的化合物有望成为新型抗菌药物。 因此，我们假设，如果我们能够找到一种化合物来抑制这种 Na + 转运 V o V 1 -ATPase 的功能，我们也许能够抑制 VRE 的增殖，并且我们从广泛的化合物库中寻找抑制剂。
设计合成的抑制性 T 细胞来执行局部靶向免疫保护程序
结果：我们通过设计传统 CD4 + T 细胞和合成 Notch (synNotch) 调节回路来设计合成抑制性 T 细胞，以驱动抗原诱导的定制抗炎有效载荷的产生。通过探索多种多药物抑制程序库，我们发现最有效的阻断细胞毒性 CD4 + 和 CD8 + T 细胞活性的合成抑制性 T 细胞结合了抗炎因子[例如白细胞介素 10 (IL-10)、转化生长因子 - b 1 (TGF b 1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)] 和促炎细胞因子库（例如 IL-2 受体亚基 CD25），模仿调节性 T 细胞的整体进化设计。诱导 CD25 的抑制程序会同时驱动 IL-2 消耗和抑制性 T 细胞的优先扩增，从而形成一个正反馈回路，进一步增加局部抗炎有效载荷的产生。
