XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System抗原呈递
疫苗研发和交付的下一个前沿
外泌体是由不同种类的细胞自然释放到环境中的小圆盘状细胞外囊泡（EVs）。外泌体大小在30-150纳米之间，含有复杂的RNA和蛋白质。它们广泛存在于血液、唾液、尿液和母乳等体液中，作为细胞信使参与细胞通讯。几乎所有类型的细胞都可以通过外泌体的产生和释放传递信息和交换物质，从而调节增殖、分化、凋亡、免疫反应、炎症和其他生物学功能。由于外泌体广泛存在于各种体液中，因此易于获取和检测，具有用于疾病诊断和预后检测的潜力。外泌体可以与目标蛋白进行基因融合，增强其生物相容性和免疫原性。因此，外泌体是疫苗的首选载体工具。在本综述中，我们描述了外泌体的特征，并讨论了它们在感染后的免疫微环境中独特而模糊的功能。在这方面，我们探索了外泌体携带免疫原性病毒抗原和建立适应性免疫反应的能力。外泌体可以为抗原呈递提供一个有趣的平台，由于疫苗是预防传染病的有效方法，我们进一步回顾了在疫苗制备中使用外泌体的优缺点。总体而言，外泌体正在成为疫苗开发的一条有希望的途径。
针对 CAR-T 的疾病特异性 T 细胞体内工程改造
体内细胞工程通过直接控制体内细胞功能来增强 T 细胞免疫力，从而彻底改变了免疫疗法。这种方法绕过了目前工程细胞疗法（例如用抗癌嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞）所需的复杂且昂贵的体外制造过程。然而，目前体内工程 T 细胞的方法依赖于泛 T 细胞标记（例如 CD3、CD8）来靶向 T 细胞，这可能导致与非选择性激活或抑制 T 细胞免疫相关的不良影响。在本次演讲中，我将首先介绍一种基因传递系统，称为抗原呈递纳米颗粒 (APN)，它可以通过 mRNA 传递选择性地在体内工程化疾病抗原特异性 T 细胞。然后，我将展示如何设计 APN 以选择性地消耗自身反应性 T 细胞，以防止小鼠模型中 1 型糖尿病的发作。此外，我将展示如何使用 APN 将流感特异性 T 细胞重新编程为抗癌 CAR T 细胞，这种细胞在人类多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中取得了与病毒转导的体外 CAR 相当的治疗效果。在本次研讨会结束时，我将概述我未来实验室将采取的研究方向，即在体内设计细胞以进行抗原特异性免疫治疗、疾病检测和肿瘤重新编程。
深入了解肿瘤微环境中 CSF-1R 的表达
摘要：集落刺激因子 1 受体 (CSF-1R) 在肿瘤微环境 (TME) 内协调细胞相互作用中起着关键作用。尽管 CSF-1R 在髓系细胞中已得到广泛研究，但该受体的表达及其在 TME 中其他细胞类型中新出现的作用仍需进一步分析。本综述探讨了 CSF-1R 在各种 TME 细胞群中的多方面功能，包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、髓系抑制细胞 (MDSC)、树突状细胞 (DC)、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、内皮细胞 (EC) 和癌症干细胞 (CSC)。 CSF-1R 通过其配体集落刺激因子 1 (CSF-1) 和白细胞介素 34 (IL-34) 的激活，调节 TAM 极化向免疫抑制 M2 表型发展，促进肿瘤进展和免疫逃避。同样，CSF-1R 信号传导影响 MDSC 发挥免疫抑制功能，阻碍抗肿瘤免疫。在 DC 中，CSF-1R 改变抗原呈递能力，损害对癌细胞的免疫监视。CAF 和 EC 中的 CSF-1R 表达调节 TME 内的免疫调节、血管生成和免疫细胞运输，促进促肿瘤发生环境。值得注意的是，CSC 中的 CSF-1R 通过与 TAM 相互作用和调节干细胞特征，促进肿瘤侵袭性和治疗耐药性。了解 CSF-1R 在 TME 中的多种作用，强调了其作为癌症治疗治疗靶点的潜力，旨在破坏促肿瘤细胞串扰并增强抗肿瘤免疫反应。
设计多功能重组疫苗
背景：利用病原体衍生成分的重组亚基疫苗是预防疾病的关键。尽管如此，这些疫苗的应用仍面临挑战，例如低免疫原性和短期寿命。此外，选择适当的抗原在重组疫苗设计中呈现出显着的障碍。方法：在这里，我们通过开发针对LMP2A的重组疫苗来解决这些挑战。我们与TLR4激动剂HEDA结合使用了硅表位预测和剪接来创建表位富集区（EERS），以增强免疫原性和免疫球蛋白G1（IgG1）FC FC片段以延长持久性。结果：这种多方面的策略增强了抗原呈递细胞的抗原摄取，从而引发了针对靶向表位的主要组织相容性复合物（MHC）等位基因依赖性T细胞反应。与分裂组件候选物相比，这些创新设计的疫苗在诱导IFN-γ +抗原特异性T细胞的发展方面表现出优势，以及升高的体液和细胞免疫反应，并且在预防和治疗模型中均显着增强了抗肿瘤功效。此外，优化的疫苗处理与免疫检查点抑制剂的给药结合时，协同抑制肿瘤的生长，导致生存率显着延长。结论：这种新颖的设计策略为开发多功能重组疫苗的发展提供了进步，并代表了癌症免疫疗法和其他疾病中应用的有希望的平台。
药效团
癌症是一个主要的全球公共卫生问题[1，2]。在2020年，这是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，诊断出1900万例新病例，死亡约1000万[3]。当一组异常细胞经历不受控制的分裂并通过血液和淋巴结传播以破坏附近的组织时，就会发生癌症[4]。尽管常规癌症治疗（例如化学疗法）被广泛使用，但它们缺乏肿瘤特异性，从而消除了恶性细胞和正常细胞，从而降低了存活率[5]。替代性免疫疗法由于诱导特定免疫反应的能力而收到了越来越多的利息。但是，周围的肿瘤环境配备了免疫抑制因素，可维持和促进肿瘤生长。TME可以抑制免疫细胞的功能，例如树突状细胞（DCS）的抗原呈递，从而导致肿瘤进展。此外，最近的证据表明，TME的细胞和非细胞成分促进了癌症的生长，侵袭和转移[6]。因此，TME仍然是组合疗法和免疫疗法领域的障碍[7]。幸运的是，据报道，纳米技术的不同应用比传统疗法更有可能克服TME和利用免疫系统的障碍。更具体的是，最近设计的纳米颗粒在提高癌症免疫疗法的功效方面显示出独特的特征[8]。因此，需要对癌症生物学和TME的进一步研究。这些特征包括降低副作用和促进生存率；靶向特定的肿瘤组织；针对肿瘤部位的药物递送，例如抗编程死亡1（抗PD-1）；和抗原呈递细胞（APC）递送到淋巴结（例如DC）[9]。本综述提供了有关肿瘤相关免疫细胞的作用，恶性细胞与免疫系统的相互作用以及纳米颗粒在癌症疗法开发中的应用，以克服TME的挑战。
树突状细胞作为抗癌免疫和免疫疗法的管弦乐队Ignacio Heras-Murillo 1，IreneAdán-Barrientos 1，MiguelGalán1，Stefan
†电子邮件：dsancho@cnic.es; stefanie.wculek@irbbarcelona.org;摘要树突状细胞（DC）是一组异质的抗原呈递抗原的先天免疫细胞，可调节适应性免疫，包括抗癌。因此，了解DC在肿瘤和癌症患者中的精确活性很重要。DC子集的分类历来是基于个体发育。但是，单细胞分析现在还揭示了DC在癌症中的多样性。dcs可以通过多种机制促进有效的抗肿瘤T细胞的激活和免疫反应，尽管它们也可以被肿瘤介导的因子劫持，从而有助于免疫耐受性和癌症进展。因此，直流活动通常是免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂）功效的关键决定因素。增强DC的抗肿瘤功能或将其用作协调短期和长期抗癌免疫力的工具，具有巨大的，但尚未呼吸的治疗潜力。在这篇综述中，我们概述了DC状态的性质和新兴复杂性，及其在调节不同癌症类型的适应性免疫方面的功能。我们还描述了当前免疫疗法成功所需的DC，并探索靶向DC进行癌症治疗的固有潜力。我们专注于对来自具有不同癌症的患者，DC的单细胞研究的新见解及其与治疗策略的相关性。[H1]引入释放或增强T细胞的抗肿瘤活性是当前批准的癌症免疫疗法的基础。由免疫检查点抑制剂（ICI）提供了一个主要的例子，旨在恢复肿瘤诱导的抗癌T细胞的耗尽，并由于其在许多癌症类型1,2中的无与伦比的疗效而改变了治疗景观。但是，增加对免疫疗法反应并减轻相关毒性的患者的比例是正在进行的临床研究的优先领域。
结核分枝杆菌疫苗载体诱导 CD4+ Th17 和 CD8+ Tc17T 细胞，具有治疗鸟结核分枝杆菌感染的潜力
据报道，鸟分枝杆菌 (Mav) 复合群越来越多地导致免疫系统受损个体发生非结核性感染。治疗复杂且没有疫苗可用。先前的研究表明，使用转基因结核分枝杆菌 (Msm) 作为结核病疫苗载体具有一定的潜力，因为它无致病性，因此免疫功能低下个体可以耐受。在本研究中，我们使用了破坏 EspG 3 （ESX-3 分泌系统的一个组成部分）的 Msm 突变株。与感染野生型 Msm 的细胞相比，感染 Msm 1 espG 3 的巨噬细胞和树突状细胞显示抗原呈递增加。给小鼠接种表达 Mav 抗原 MPT64 的 Msm 1 espG 3 疫苗，可与结核病疫苗牛分枝杆菌 BCG 一样，提供针对 Mav 感染的同等保护。然而，在受到 Mav 攻击后，我们观察到在接种 Msm 1 espG 3 :: mpt64 的小鼠中，产生 IL-17 的 CD4 +（Th17 细胞）和 CD8 +（Tc17 细胞）T 细胞的频率很高，而在接种 BCG 的小鼠中则没有看到。从接种 Msm 1 espG 3 的小鼠过继转移细胞表明，来自 T 细胞区室的细胞有助于防止 Mav 感染。进一步的实验表明，富含 Tc17 的 T 细胞并不能提供针对后续 Mav 感染的预防性保护，但是当将富含 Tc17 的细胞转移到已经感染 Mav 的小鼠身上时，观察到了治疗效果。这些初步发现很重要，因为它们表明 Tc17 细胞在分枝杆菌感染中具有以前未知的作用。总之，Msm 1 espG 3 有望成为针对 Mav 以及其他可能 (myco) 细菌感染的疫苗载体。
基于外泌体的多价疫苗
#corresponding作者：Minghao Sun，博士，研究与产品开发副总裁，Capricor Therapeutics，Inc。10865 To Cure Cure，Suite 150，San Diego，CA 92121电子邮件92121电子邮件：msun@capricor.com摘要外观外部疫苗，基于摘要的疫苗代表了Pandemic Time的有趣机会。与可用的疫苗相比，基于外泌体的疫苗可能会回答疗效和安全性提高的需求。在这里，我们使用外泌体提供了一种“鸡尾酒”蛋白质疫苗，其中使用外泌体膜作为载体进行两种独立的病毒蛋白。细胞被设计为表达SARS-COV-2 Delta Spike（Stealth X-Spike，STX-S）或Nucleocapsid（隐形TM X-核糖剂，STX-N）蛋白在表面上，并促进其运输到外部体内。当用作单个产品时，STX-S和STX-N都会通过产生有效的体液和细胞免疫反应引起强烈的免疫。有趣的是，这些作用是通过施用蛋白质纳米图和没有辅助的纳米图获得的。因此，我们使用STX-S和STX-N的Teeter-to-Toeser剂量方法开发了一种多价低剂量疫苗，即STX-S+N。在两个独立的动物模型（小鼠和兔子）中，STX-S+N的给药导致抗体产生增加，有效的中和抗体具有对其他VOC的交叉反应和强烈的T细胞反应。重要的是，未观察到免疫反应的竞争。我们的数据表明，我们的外泌体平台通过快速促进抗原表现和通过启用细胞和组织特定的靶向来促进抗原呈递和治疗学具有巨大的疫苗学潜力。关键字：外泌体，SARS-COV-2，严重呼吸综合征冠状病毒2，尖峰，核皮质，中和抗体，Omicron，Omicron，Lentiviral System，Covid，Covid，疫苗，治疗介绍
细胞焦亡激活常规 I 型树突状细胞，介导高功能抗癌 T 细胞的启动
摘要 背景 抗肿瘤免疫的启动依赖于刺激树突状细胞 (DC) 将肿瘤抗原呈递给幼稚 T 细胞并产生可以杀死癌细胞的效应 T 细胞。某些类型的细胞毒性抗癌疗法后诱导免疫原性细胞死亡可刺激 T 细胞介导的免疫。然而，细胞毒性疗法会同时激活多种类型的细胞应激和程序性细胞死亡；因此，哪些类型的癌细胞死亡能带来优越的抗肿瘤免疫仍然未知。 方法 对小鼠癌细胞进行工程改造，以在 Dox 诱导的原细胞死亡蛋白表达后激活凋亡或焦亡细胞死亡。收集无细胞上清液以测量分泌的危险信号、细胞因子和趋化因子。通过移植工程肿瘤细胞以特异性激活已建立肿瘤中的细胞凋亡或焦亡来形成肿瘤，并通过流式细胞术测量免疫反应的强度。使用卡尺测量肿瘤生长以估计 Kaplan-Meier 生存分析的终点肿瘤体积。结果我们证明，与细胞凋亡不同，细胞焦亡会诱导免疫刺激分泌组特征。在已建立的肿瘤中，细胞焦亡优先激活 CD103 + 和 XCR1 + I 型常规树突状细胞 (cDC1)，同时肿瘤特异性 CD8 + T 细胞的数量和功能性更高，而肿瘤内调节性 T 细胞的数量减少。cDC1 或 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的耗竭会消除抗肿瘤反应，使小鼠易受肿瘤再次攻击。结论我们的研究强调，不同类型的细胞死亡会产生不同的免疫治疗效果，选择性激活细胞焦亡可用于增强抗癌免疫周期的多个方面。
p53 在抗肿瘤免疫和免疫治疗反应中的作用
p53 是一种转录因子，可调节参与肿瘤抑制的基因表达。p53 突变会介导肿瘤发生，大约 50% 的人类癌症都会发生这种突变。p53 可调节数百种靶基因，这些基因会诱导各种细胞命运，包括细胞凋亡、细胞周期停滞和 DNA 损伤修复。p53 还通过调节 TRAIL、DR5、TLR、Fas、PKR、ULBP1/2 和 CCL2；T 细胞抑制配体 PD-L1；促炎性细胞因子；免疫细胞活化状态；和抗原呈递，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。p53 的基因改变可通过影响免疫细胞向肿瘤的募集、TME 中的细胞因子分泌和炎症信号通路来帮助逃避免疫治疗。在某些情况下，p53 突变会增加新抗原负荷，从而改善对免疫检查点抑制的反应。治疗性恢复突变的 p53 可以恢复抗癌免疫细胞的过滤并改善促肿瘤信号以诱导肿瘤消退。事实上，有临床证据表明恢复 p53 可以在免疫冷性肿瘤中诱导抗癌免疫反应。研究 p53 恢复化合物或基于 p53 的疫苗与免疫疗法相结合的临床试验表明，抗肿瘤免疫激活和肿瘤消退在不同癌症类型中存在异质性。在本综述中，我们讨论了野生型和突变型 p53 对抗肿瘤免疫反应的影响，概述了激活 p53 以在各种癌症类型中诱导免疫反应的临床进展，并强调了限制有效临床转化的未解决的问题。