免疫检查点阻断 (ICB) 可在部分癌症患者中诱导显著且持久的反应。然而,大多数患者表现出对 ICB 的原发性或获得性耐药性。这种耐药性源于肿瘤微环境 (TME) 内多种动态机制的复杂相互作用。这些机制包括遗传、表观遗传和代谢改变,这些改变可阻止 T 细胞运输到肿瘤部位、诱导免疫细胞功能障碍、干扰抗原呈递、促进共抑制分子表达增强以及促进免疫攻击后的肿瘤存活。TME 通过免疫抑制、调节代谢物和异常资源消耗形成免疫抑制网络,从而加剧 ICB 耐药性。最后,患者的生活方式因素(包括肥胖和微生物组组成)会影响 ICB 耐药性。了解导致 ICB 耐药性的细胞、分子和环境因素的异质性对于开发增强临床反应的有针对性的治疗干预措施至关重要。本综合概述重点介绍了可能在临床上可转化的 ICB 耐药性的关键机制。
摘要基于细胞的免疫疗法(CBIS),特别是用嵌合抗原受体(CAR)设计的T(CAR-T)细胞疗法来体现的,已成为癌症治疗的开创性方法。尽管如此,类似于其他各种治疗方式,肿瘤细胞采用了反策略来表现免疫逃避,从而规避了CBIS的影响。这种现象是由根植于肿瘤微环境(TME)内的复杂免疫抑制促进的。主要的机制是基于CBIS的肿瘤免疫逃避的主要机制,包括抗原的丧失,抗原呈递的下调,免疫检查点途径的激活,抗凋亡级联反应的启动以及免疫功能障碍和废气的诱导。在这篇综述中,我们深入研究了肿瘤细胞能够抵抗CBIS和提供前瞻性策略的能力的固有机制,以应对这些挑战。关键字免疫逃避,基于细胞的免疫疗法(CBI),嵌合抗原受体(CAR),CAR工具T(CAR-T)细胞治疗,肿瘤微环境(TME),免疫检查点蛋白,肿瘤异质性
摘要基于细胞的免疫疗法(CBIS),特别是用嵌合抗原受体(CAR)设计的T(CAR-T)细胞疗法来体现的,已成为癌症治疗的开创性方法。尽管如此,类似于其他各种治疗方式,肿瘤细胞采用了反策略来表现免疫逃避,从而规避了CBIS的影响。这种现象是由根植于肿瘤微环境(TME)内的复杂免疫抑制促进的。主要的机制是基于CBIS的肿瘤免疫逃避的主要机制,包括抗原的丧失,抗原呈递的下调,免疫检查点途径的激活,抗凋亡级联反应的启动以及免疫功能障碍和废气的诱导。在这篇综述中,我们深入研究了肿瘤细胞能够抵抗CBIS和提供前瞻性策略的能力的固有机制,以应对这些挑战。关键字免疫逃避,基于细胞的免疫疗法(CBI),嵌合抗原受体(CAR),CAR工具T(CAR-T)细胞治疗,肿瘤微环境(TME),免疫检查点蛋白,肿瘤异质性
非小细胞肺癌(NSCLC)是全球癌症死亡的主要原因。尽管过去几十年治疗方法不断进步,但NSCLC患者的5年生存率仍然很低。NSCLC肿瘤是一个复杂、异质的微环境,由血管、癌细胞、免疫细胞和基质细胞组成。血管内皮生长因子(VEGF)是诱导肿瘤微血管的主要介质,与NSCLC的进展、复发和转移有关。目前针对VEGF/VEGF受体(VEGFR)通路的治疗药物,包括VEGF或VEGFR的中和抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂,在NSCLC患者中表现出良好的治疗效果。VEGF不仅是重要的血管生成因子,也是肿瘤微环境(TME)的免疫调节剂。 VEGF 可以抑制抗原呈递,刺激调节性 T (Treg) 细胞和肿瘤相关巨噬细胞的活性,进而促进 NSCLC 中的免疫抑制微环境。本综述重点介绍 VEGF 在 NSCLC 中的血管生成和非血管生成功能,尤其是 VEGF 与 TME 细胞成分之间的相互作用。此外,我们还讨论了最近的临床前和临床研究,以探索 VEGF/VEGFR 靶向化合物和免疫疗法作为靶向 TME 治疗 NSCLC 的新方法。
美国食品药品监督管理局批准的B细胞指导的治疗剂的自身免疫性疾病在临床表现和病理生理学方面出人意料地多样化。在这篇综述中,我们着重于最近对B细胞耗竭在这些多种自身免疫性疾病的疗效,迅速扩展的批准药物的Armammentarium以及未来方法中的临床和机理见解。B细胞的致病作用包括不同的功能,例如自身抗体的产生和促炎性细胞因子以及通过抗原呈递T细胞的间接功能。B细胞排放策略的功效各不相同,并且可能会导致疾病发病机理的复杂性和B细胞作用的相对贡献。此外,B细胞耗尽疗法并非同样针对所有患者的所有B细胞子群,这可能解释了反应的某些可变性。在扩展的自身免疫性疾病中,新型嵌合抗原受体(CAR)T细胞进近的B细胞耗竭的最新报道突出了B细胞耗竭在重置免疫耐受性中的潜在作用。还将讨论消除自动反应性B细胞和浆细胞的相对重要性以及这样做的方法。
摘要。癌症免疫疗法激活了针对肿瘤细胞的宿主免疫系统,并有可能导致开发癌症治疗的创新策略。新抗原是由肿瘤细胞中的基因突变产生的非自身抗原,可诱导没有中央免疫耐受性的肿瘤细胞的强烈免疫反应。随着新抗原分析技术的进步,重点是新抗原的疫苗的开发正在加速。虽然有各种新抗原疫苗的平台,但共同开发了合成长肽,mRNA和基于树突状疫苗(DC)的疫苗的临床应用。个性化的基于DC的疫苗不仅可以加载包括新抗原在内的各种抗原,而且有可能引起T细胞中作为抗原呈递细胞的强烈免疫反应。在这篇综述中,我们描述了新抗原的特性和DC的基本特征。我们还讨论了新抗原疫苗的临床应用,重点是基于DC的个性化疫苗,以及未来的研发方向和挑战。近年来,免疫疗法引起了人们的注意,作为消除恶性肿瘤的新方法。T细胞表面上的免疫检查点在
肿瘤微环境是一个相互作用并争夺资源的基质,癌和免疫细胞的动态网络。我们以前已经将Vanin1途径鉴定为肉瘤发育的肿瘤抑制因子,通过维生素B5和辅酶A的再生。使用缺乏VNN1表达的侵略性肉瘤细胞系,我们表明pantthine是维生素B5前体的施用,可减弱免疫成分的肿瘤生长,但不是裸鼠。panthine增强了抗肿瘤免疫力,包括髓样细胞和树突状细胞的极化,以增强IFNγ驱动的抗原呈递途径,并改善了具有潜在抗肿瘤活性的超级代谢效应CD8 + T细胞的发展。在治疗的后期阶段,泛氨酸的作用受到免疫细胞衰竭的发展受到限制。尽管如此,其活性与敏感肿瘤中的抗PD1治疗相当。在人类中,VNN1表达与软组织肉瘤中的生存率改善和免疫细胞相关,但在骨肉瘤中无关。pantthine可能是抗肿瘤免疫发展的潜在治疗免疫辅助。
癌症由于其发病率极高而受到持久的国际关注。免疫疗法通常可以克服传统疗法的局限性,是反复或转移性恶性肿瘤患者的有前途的方向。基于细菌的载体,例如单核细胞增生李斯特菌,利用其独特的特征,包括宿主抗原呈递细胞的优先感染,免疫细胞内的细胞内生长以及细胞间传播,进一步提高效率并最大程度地减少尾尾免疫治疗的非目标效应。李斯特氏菌单核细胞增生剂可以通过增强T细胞活性和降低免疫抑制细胞的频率和种群来重塑肿瘤微环境,从而增强抗肿瘤的影响。修饰的单核细胞增生李斯特菌已被用作引发针对不同肿瘤细胞的免疫反应的工具。目前,单核细胞增生疫苗疫苗仅不足以有效治疗所有患者,如果与其他疗法结合使用,例如免疫检查点抑制剂,重新激活的过养细胞疗法和放射疗法。本综述总结了单核细胞增生疫苗疫苗参与抗肿瘤免疫的最新进展,并讨论了未来研究的最关心的问题。
红系细胞在免疫调节和免疫抑制中的作用是现代免疫学的新兴课题之一,由于不同组织和不同物种的红系细胞表达不同的免疫调节分子,因此仍需要进一步阐明。在本研究中,我们利用 BD Rhapsody 的最先进的单细胞靶向蛋白质组学和转录组学以及通过 NanoString Sprint Pro 进行的癌症相关基因拷贝数变异分析,对来自成年健康捐赠者和成年急性淋巴细胞白血病患者的人骨髓红系细胞进行了彻底的研究。我们发现人类骨髓红系细胞表达 ARG1、LGALS1、LGALS3、LGALS9 和 C10orf54 (VISTA) 免疫抑制基因、CXCL5、CXCL8 和 VEGFA 细胞因子基因,以及参与抗菌免疫和 MHC II 类抗原呈递的基因。我们还发现 ARG1 基因表达仅限于单个红细胞簇,我们将其称为 ARG1 阳性正色红细胞,而晚期红细胞在急性淋巴细胞白血病的情况下会失去 S100A9 并获得 MZB1 基因表达。这些发现表明,即使没有任何转分化刺激(如癌症),稳定状态的红细胞生成骨髓红细胞也会表达髓系特征基因。
黑色素瘤对靶向治疗和免疫治疗的耐药性与代谢重组有关。在这里,我们表明,在长期 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 治疗期间,脂肪酸氧化 (FAO) 增加会导致小鼠获得性治疗耐药性。使用美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准的抗心绞痛药物雷诺嗪 (RANO) 靶向 FAO 可延缓获得性 BRAFi 耐药性的肿瘤复发。单细胞 RNA 测序分析表明,RANO 减少了对治疗有抵抗力的 NGFR hi 神经嵴干细胞亚群的丰度。此外,通过重新连接蛋氨酸挽救途径,RANO 通过增加抗原呈递和干扰素信号传导来增强黑色素瘤的免疫原性。RANO 与抗 PD-L1 抗体的结合通过增加抗肿瘤免疫反应大大提高了生存率。总之,我们表明 RANO 通过对 FAO 和蛋氨酸挽救途径的影响提高了靶向黑色素瘤治疗的疗效。重要的是,我们的研究表明 RANO 可以使 BRAFi 抗性肿瘤对免疫疗法敏感。由于 RANO 的副作用非常轻微,它可能成为一种治疗选择,以改进目前用于治疗转移性黑色素瘤的两种主要策略。