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World File Search System抗原呈递
抗原、佐剂和同一部位接种对……的影响
摘要 背景 癌症疫苗的目标是诱导对肿瘤抗原的强烈 T 细胞反应，但癌症疫苗的递送方法、时间表和配方尚未优化。佐剂可增强对疫苗抗原的免疫反应。然而，人们对佐剂加抗原及其递送时间表对疫苗部位微环境 (VSME) 中的免疫环境的影响知之甚少。我们假设抗原加工和呈递可能直接发生在 VSME 中，添加 Toll 样受体 3 (TLR3) 激动剂多聚 ICLC (pICLC) 将增强免疫激活标志物，并且在同一皮肤部位重复接种疫苗会进一步增强免疫特征，而不是在不同皮肤位置接种多种疫苗。方法 使用 RNA 测序，我们评估了接受皮下/皮内肽疫苗接种黑色素瘤的患者的 VSME 活检，使用不完全弗氏佐剂 (IFA) 加或不加 pICLC。使用 R 进行差异基因表达分析和基因集富集分析。错误发现率校正 p 值 <0.05 被认为是显著的。结果我们发现在 IFA 中添加肽抗原可增强抗原呈递途径和 VSME 局部的三级淋巴结构基因特征。与单独使用 IFA + 肽相比，在 IFA + 肽中添加 pICLC 在注射 1 周后诱导了免疫学上有利的 VSME，但对三次注射后的 VSME 影响不大。重复在同一部位注射 IFA + 肽抗原诱导的 VSME 具有比在不同旋转皮肤位置注射诱导的 VSME 更多的树突状细胞活化、Th1 优势和 TLR 衔接蛋白基因表达。结论这些数据表明，疫苗接种部位本身可能是对疫苗免疫至关重要的位置，而不仅仅是引流淋巴结，IFA 诱导有利的 VSME，其中 TLR 激动剂在疫苗接种过程的早期最有益，并且同一部位注射导致持续刺激免疫途径，这可能有利于引发抗原特异性 T 细胞扩增。
慢性自身免疫性脱髓鞘性神经病的治疗性单克隆抗体疗法
摘要 迄今为止，周围神经系统的自身免疫性疾病主要采用外源性高剂量静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 治疗，其作用机制包括中和致病性自身抗体、调节淋巴细胞活性、干扰抗原呈递以及与 Fc 受体、细胞因子和补体系统相互作用。最近开发了其他治疗策略，部分是为了解决 IVIg 日益短缺的问题，其中最主要的是使用 B 细胞耗竭单克隆抗体或针对 B 细胞特异性激酶的小分子抑制剂。利妥昔单抗是一种针对 CD20 + B 淋巴细胞的嵌合单克隆抗体，目前使用最广泛，尤其是在抗 MAG 抗体神经病和自身免疫性神经病中，这些神经病具有对 IVIg 无反应的淋巴结/淋巴旁抗原抗体。利妥昔单抗在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 (CIDP) 中疗效的报道已多次出现，目前正有三项 2 期试验研究利妥昔单抗在 CIDP 中的疗效。此外，补体激活在慢性自身免疫性神经病的发病机制中可能发挥的作用也使人们开始考虑使用可以阻断补体级联的药物，例如依库珠单抗，这是一种单克隆抗体，已在急性多发性神经根神经病中进行了评估，并获准用于治疗重症肌无力。依库珠单抗在多灶性运动神经病中的初步数据已经发表，但随机对照研究仍在进行中。此外，新生儿 Fc 受体是一种重要且有吸引力的药理学靶点，它通过阻止溶酶体降解来回收 IgG。已经开发出针对 FcRn 的抗体，可减少循环中的 IgG（致病性和非致病性）。 FcRn 阻断剂 efgartigimod 是一种人源化 IgG1 衍生的 Fc 片段，可竞争性抑制 FcRn，最近已获批用于治疗重症肌无力，目前正在对 CIDP 进行研究。此外，抗人 FcRn 单克隆抗体 rozanolixizumab 目前正在进行 CIDP 的 2 期试验评估。然而，目前上述单克隆抗体均未获批用于治疗任何免疫介导性神经病变。虽然正在开发更具体和个性化的治疗方法，但针对不同致病机制的联合治疗的可能性也值得考虑。
隐形转基因使 CAR-T 细胞能够逃避宿主的免疫反应
摘要 背景 过继细胞疗法，例如嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法，已改善血液系统恶性肿瘤患者的治疗效果。目前，FDA 批准的六种 CAR-T 细胞产品中有四种使用基于 FMC63 的 α CD19 单链可变片段（源自鼠单克隆抗体）作为细胞外结合结构域。临床研究表明，患者对自体 CAR-T 细胞的非自身 CAR 成分或同种异体 CAR-T 细胞的供体特异性抗原产生体液和细胞免疫反应，这被认为可能会限制 CAR-T 细胞的持久性和重复给药的成功率。 方法 在本研究中，我们实施了一种一次性方法，通过表达与抗原加工相关的转运蛋白的病毒抑制剂 (TAPi) 结合编码针对 II 类 MHC 转录激活因子 (CIITA) 的 shRNA 转基因，同时减少抗原呈递和两类主要组织相容性复合体 (MHC) 的表面表达，从而防止对工程 T 细胞的排斥。通过流式细胞分析和混合淋巴细胞反应试验在体外筛选出最佳组合，并在白血病和淋巴瘤小鼠模型中在体内进行验证。使用患者样本在自体环境中评估功能，并使用同种异体小鼠模型在同种异体环境中评估功能。结果 Epstein-Barr 病毒 TAPi 和靶向 CIITA 的 shRNA 的组合可有效降低 α CD19“隐形”CAR-T 细胞中的细胞表面 MHC I 类和 II 类，同时保留体外和体内抗肿瘤功能。使用先前接受自体 α CD19 CAR-T 细胞治疗的患者的 T 细胞进行的混合淋巴细胞反应试验和 IFN γ ELISpot 试验证实，表达隐形转基因的 CAR T 细胞可逃避同种异体和自体抗 CAR 反应，这在体内得到了进一步验证。重要的是，我们注意到接受过多次 CAR-T 细胞输注的患者中存在抗 CAR-T 细胞反应，而这种反应在体外用含有隐形转基因的自体 CAR 进行再刺激时会降低。结论总之，这些数据表明，所提出的隐形转基因可能会降低自体和同种异体细胞疗法的免疫原性。此外，患者数据表明，重复剂量的基于 FMC63 的自体 α CD19 CAR-T 细胞可显著增加这些患者的抗 CAR T 细胞反应。
树突状细胞疫苗的安全性和疗效对于COVID-19 ...
自2019年3月被世卫组织指定为大流行以来，SARS-COV-2感染了超过5.4亿人，并于2022年6月造成600万人死亡（1）。此外，该病毒继续突变，使新变体出现（2）。尽管当前使用SARS-COV-2疫苗可以控制COVID-19的感染和死亡率，但包括元分析在内的各种研究表明，在疫苗接种后6个月内，疫苗效率下降了多达30％，而疫苗的能力降低了疫苗对出现的SARS-COV-2-2变量的疫苗能力（3，3，4）。由于缺乏各种因素引起的最佳疫苗接种覆盖范围以及公众对当前的SARS-COV-2疫苗的拒绝（5），问题也加剧了问题（5）。因此，仍然有必要开发可持续很长时间，有效抵抗各种变体并增加疫苗接种覆盖范围和公众接受的疫苗。基于树突细胞（DC）的开发 - 基于疫苗是一种创新的疫苗，可以克服现有问题。DC - 基于疫苗的疫苗利用DC作为抗原呈递细胞（APC）的能力诱导以T细胞免疫为导向的人类免疫系统（6）。使用离体方法的自体DC的开发可以是一种有效的方法，因为它可以确保所使用的DC的质量，简化发生DC成熟过程和发生的抗原呈递，并提高疫苗接种的安全性，包括具有疫苗接种疫苗的受试者的受试者。此外，自体疫苗有可能增加公众对疫苗接种的接受（7）。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。 在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。 此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。 疫苗还可以形成抗体反应（8）。 本文将在1年观察期间介绍安全结果。 还分析了DC - 基于DC的效能潜力。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。疫苗还可以形成抗体反应（8）。本文将在1年观察期间介绍安全结果。还分析了DC - 基于DC的效能潜力。
肿瘤免疫
由刺激基因编码的干扰素基因的刺激剂是一种378个氨基酸蛋白，其中包含三个功能结构域，即四个N末端跨膜螺旋，一个中央球状结构域，一个中央球状结构域和C-末端域和一个C-末端域（1，2）。sting，也称为TMEM173，MITA和MPYS，是I型IFN刺激剂，充当内质网适配器蛋白，在先天免疫信号传导中起重要作用（3，4）。先天免疫系统是宿主防御的第一线，可以感知并响应来自外部病原体或内部肿瘤的多种危险信号，从而导致炎症细胞因子的分泌以及近端抗原抗原抗原呈递细胞的成熟和激活（5，6）。环状GMP-AMP合酶（CGAS）是一种直接的细胞质DNA传感器，可以生成第二个信使环鸟嘌呤单磷酸 - 单磷酸盐单磷酸盐（CGAMP）（CGAMP），并招募sting以启动一系列下游反应（7-9）。激活的刺激随后募集并激活储罐结合激酶I（TBK1），然后磷酸化转录因子干扰素调节因子3或核因子kappa b，从而导致其核转移以促进I型IFN基因的转录（9-11）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。 刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。 此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。癌细胞在肿瘤发育和进展过程中抑制CGA/STING途径，从而导致肿瘤免疫逃避（10）。CGA/STING途径是异质性的，具有肿瘤抑制或促肿瘤的活性，这为抗肿瘤治疗的发展提供了巨大的潜力（17，18）。在T-细胞衍生的肿瘤细胞中发现了与STING相关途径的凋亡功能障碍，而小鼠原发性T细胞白血病对刺痛激动剂的反应过度，这表明刺激者具有强大的治疗潜力（19）。泛癌研究表明，刺激在癌组织中高度表达。此外，刺激表达与某些肿瘤类型的临床结局密切相关，表明该蛋白在肿瘤中起重要作用
Kuby 免疫学 第 9 版 pdf 下载
这本由该课程教师编写的本科免疫学教科书为当前的科学发现概念提供了实验背景，强调了重要的进展，并为初学学生提供了教学支持。新版进行了全面更新，包括关于先天免疫的新章节。第 1 部分：免疫系统和先天免疫 * 免疫系统简介 * 免疫系统的细胞、组织和器官 * 先天免疫机制 * 补体 * 免疫防御中的单核吞噬细胞 第 2 部分：适应性免疫反应 * T 细胞受体和主要组织相容性复合体分子 * 抗原呈递 * 细胞介导的细胞毒性 * B 细胞发育和抗体反应 * 抗体 * 免疫耐受 * 免疫反应的调节 * 组织中的免疫反应 第 3 部分：防御传染性病原体 * 对病毒的免疫力 * 对细菌和真菌的免疫力 * 对原生动物和蠕虫的免疫力 * 疫苗接种 第 4 部分：免疫缺陷 * 原发性免疫缺陷 * 艾滋病、继发性免疫缺陷和免疫抑制第五部分：针对组织的免疫反应 * 自身免疫和自身免疫性疾病 * 移植和排斥 * 对癌症的免疫力 第六部分：超敏反应 * 速发型超敏反应 (I 型) * 超敏反应 (II 型) * 超敏反应 (III 型) * 超敏反应 (IV 型) Kuby 免疫学由 Jenni Punt、Sharon Stranford、Patricia Jones 和 Judy Owen 编写，是一本开创性的教科书，它将实验重点与教学特点相结合，帮助学生理解基本概念。新版本经过全面更新，增加了关于先天免疫的新章节，同时仍然关注免疫反应的全貌。 哈弗福德学院的教职员工获得了无数教学奖，包括美国免疫学家协会颁发的著名服务奖。其中一位著名人物是 Sharon Stanford，她在费城德雷塞尔大学获得微生物学和免疫学博士学位。在牛津大学和加州大学旧金山分校完成博士后研究后，她加入曼荷莲学院担任助理教授，后来成为生物科学系副教授。与此同时，Patricia Jones 担任斯坦福大学 Nancy Chang 博士生物学教授，自 2000 年以来负责各种行政职务，包括负责教师发展和多样性的副教务长。Judith Owen 自 1981 年以来一直在哈弗福德学院任教，担任自然科学 Elizabeth Ufford Green 主席，并担任美国免疫学家协会等组织的领导职务。Jenni Punt 于 1996 年被任命为哈弗福德学院的教师，在那里，她研究 T 细胞发育，之后进入哥伦比亚大学内外科医学院和宾夕法尼亚大学兽医学院任职。Sharon 是波莫纳学院的生物学教授，她在那里探索影响免疫缺陷易感性的免疫标志物并研究包容性 STEM 计划。她在德雷塞尔大学研究多发性硬化症，之后在牛津大学和加州大学旧金山分校担任博士后研究员，从事移植免疫学研究。Sharon 后来加入曼荷莲学院，任职 12 年后搬到波莫纳学院。她的教学内容包括细胞生物学、免疫学和研讨会。Pat Jones 是斯坦福大学的全职教授，担任人文和科学领域的 Nancy Chang 博士教授。她以优异的成绩获得了约翰霍普金斯大学的生物学博士学位，曾在加州大学旧金山分校和斯坦福大学医学院担任博士后研究员。 Pat 曾获得本科教学奖，担任过主管教师发展和多样性的副教务长，并指导过斯坦福免疫学。Judy Owen 是哈弗福德学院的 Elizabeth Ufford Green 自然科学教授，教授生物化学和免疫学课程。她获得了宾夕法尼亚大学的博士学位，并在 Peter Doherty 博士的指导下从事病毒免疫学的博士后研究。Judy 曾获得过教学奖，包括美国免疫学家协会颁发的卓越指导奖，并参与了学院的课程开发。Jenni Punt 和 Judy Owen 共同开发了第一个 AAI...免疫学课程现已列入年度计划她获得了宾夕法尼亚大学的博士学位，并在 Peter Doherty 博士的指导下从事病毒免疫学的博士后研究。Judy 获得过教学奖，包括美国免疫学家协会颁发的卓越指导奖，并参与了整个学院的课程开发。Jenni Punt 和 Judy Owen 共同开发了第一个 AAI... 免疫学课程现已列入年度计划她获得了宾夕法尼亚大学的博士学位，并在 Peter Doherty 博士的指导下从事病毒免疫学的博士后研究。Judy 获得过教学奖，包括美国免疫学家协会颁发的卓越指导奖，并参与了整个学院的课程开发。Jenni Punt 和 Judy Owen 共同开发了第一个 AAI... 免疫学课程现已列入年度计划
免疫系统的概述
人体的防御系统被称为免疫系统，负责预防有害入侵者。这包括识别体内（自我）与不属于的东西（非自我或外国）的属于。异物，称为抗原，如果被视为威胁，例如引起疾病，则可能会引发免疫反应。这些抗原可以在细菌，病毒，其他微生物，寄生虫或癌细胞内发现。正常的免疫反应涉及多个步骤：认识到潜在的威胁，激活防御，攻击入侵者，然后控制和结束攻击。但是，如果免疫系统弄错了，并且对非自我误认为自身可能会导致自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎，桥本甲状腺瘤或全身性红斑狼疮。免疫系统的反应可能会以多种方式出现：攻击人体自己的组织（自身免疫性疾病），无法对入侵者（免疫缺陷障碍）（免疫缺陷障碍），过度反应和损害正常组织（过敏反应），或具有一系列防御能力，或者具有一系列的防御能力，包括物理障碍，白细胞，分子，抗生素和蛋白酶和prote蛋白蛋白和prote蛋白蛋白和prote蛋白和prote蛋白蛋白和prote蛋白蛋白和prote蛋白和prote蛋白蛋白蛋白和prote蛋白蛋白和素描。第一道防线是物理障碍，例如皮肤，角膜，各种区域的膜以及含有破坏细菌的酶的分泌物。如果这些障碍被打破，入侵者可以更轻松地进入身体。下一条防御措施涉及搜索和攻击微生物和其他入侵者的白细胞（白细胞）。这有助于包含传播的感染。这包括先天免疫，立即做出反应而无需认识入侵者并获得了免疫力，淋巴细胞会遇到入侵者，学习如何攻击，记住它，并在将来的遭遇中变得更加有效。给定文章文本此处免疫系统在遇到新的入侵者后随着时间的推移而发展出获得的免疫力，因为淋巴细胞适应了它。然而，一旦进行了这种初步遇到，B细胞和T细胞共同触发了更快的响应，以破坏入侵者。为了使T细胞识别入侵者，它们需要抗原呈递细胞（如树突状细胞）的帮助，这些细胞将入侵者分解为碎片。免疫系统还与先天免疫相互作用，通过吸引或激活免疫细胞的直接相互作用或分子信号相互影响。这些分子溶解在血浆等体液中，并可以通过吸收受影响的组织来促进炎症。炎症是一种自然反应，会导致发红，温暖，肿胀和流向该地区的血液流动更多。虽然暂时的炎症可能会令人毛骨悚然，但表明免疫系统的有效性。但是，慢性或过度炎症会损害身体。免疫系统包括超出整个人体分布的细胞以外的各种器官。原发性淋巴机器人器官在骨髓中产生白细胞，然后这些细胞在胸腺中繁殖和成熟。淋巴系统从体内运输物质，通过广泛的血管网络将策略性放置的淋巴结连接起来。次要淋巴机构，例如脾脏，淋巴结，扁桃体，附录和佩耶斑块捕获微生物，使成熟的免疫细胞可以相互相互作用并产生免疫反应。淋巴结在滤除体内有害物质和细胞中起着至关重要的作用，过滤后的淋巴回到血液中。然而，癌细胞也可以扩散到淋巴结，使其成为癌症是否已转移的重要指标。当癌细胞感染淋巴结时，会导致淋巴结肿胀。除了癌症外，由于淋巴结（淋巴结炎）内感染或细菌生长，淋巴结也会肿胀。免疫系统对入侵者的反应涉及白细胞（例如B细胞和T细胞）的识别，激活和动员。这些细胞识别入侵者表面上的外源分子，这些分子通过称为人类白细胞抗原（HLA）的唯一鉴定分子鉴定。免疫系统基于这些HLA分子区分自我和非自我，当细胞的表面分子与其自身细胞的表面分子不匹配时，它被认为是异物。免疫系统然后攻击外国细胞，外国细胞可以感染组织或癌细胞。T细胞需要抗原呈递细胞的帮助才能识别入侵者，而B细胞可以直接反应。当抗原呈递细胞呈现与HLA分子与T细胞结合的抗原片段时，T细胞被激活并开始与入侵者作斗争。人体针对入侵者的防御机制要求存在白细胞来消除它们。免疫细胞，例如巨噬细胞和活化的T细胞释放物质，这些物质吸引了其他免疫细胞进入受影响区域，动员防御。但是，入侵者还可以释放吸引免疫细胞的物质，从而导致复杂的反应。为了防止广泛的损害，必须通过调节（抑制剂）T细胞来调节免疫反应，该细胞分泌细胞因子，抑制免疫反应并防止它们无限期继续。分辨率阶段涉及限制入侵者并将其从体内消除，大多数白细胞消除了入侵者后自我毁灭。免疫系统保留了属于获得免疫力的一部分的记忆细胞，以记住特定的入侵者并在随后的相遇中对它们做出更积极的反应。先天免疫系统是针对入侵者的第一道防线，迅速对所有细菌和异物做出反应。它通过皮肤和粘膜等物理屏障以及免疫细胞和蛋白质的存在提供保护。先天免疫系统通常在几个小时内检测和破坏进入人体的细菌。但是，它不能总是阻止细菌传播。该系统还利用酸性，酶和粘液等物质来防止细菌生长，而体内的某些运动可以消除细菌。当人体检测到感染时，人体的防御机制将升高。血管膨胀以使更多的免疫细胞到达受影响的区域，而称为酶的蛋白质被激活以帮助抗击入侵者。白细胞或吞噬细胞，吞噬和消化异物，将它们分解成无害的成分，可以被人体去除。其他免疫细胞释放出杀死细菌和其他细菌的物质，但在与感染作斗争的过程中，组织细胞和免疫系统细胞也会死亡并分解，形成一种称为PUS的淡黄液。一系列九种酶在链反应中共同起作用，以迅速增强免疫反应。这些酶标记出异物破坏，吸引更多的免疫细胞，破坏细菌细胞壁以及通过分解其外层来抗病毒。天然杀伤细胞是先天免疫系统的另一个关键部分，识别并破坏了感染或异常细胞。T细胞或T淋巴细胞成熟在胸腺中，并在适应性免疫反应中起着核心作用。他们使用化学信号激活其他免疫细胞，并可以检测和破坏肿瘤细胞或病毒感染的细胞。某些T细胞成为“记住”特定细菌的记忆细胞，如果身体再次感染，可以迅速反应。b细胞或B淋巴细胞也是在骨髓中制成的，并成熟成专门的免疫系统细胞。它们产生抗体以帮助中和外国颗粒，并可以记住特定的细菌，如果重新感染了人体，则可以快速反应。b细胞在自适应免疫系统中起着至关重要的作用，该系统负责匹配特定的细菌并激活免疫反应。当T辅助细胞向与与其相同的细菌匹配的B细胞发送信号时，此过程始于刺激它们产生抗体。然后，浆细胞迅速产生大量抗体，这些抗体被释放到血液中，以抵抗细菌和异物。活化的B细胞可以成为记忆细胞，也可以有助于免疫系统的“记忆”。抗体，附有糖基的蛋白质，通过血液传播，并通过像锁中的钥匙一样与它们结合来识别匹配的细菌。它们具有三个主要功能：使细菌无害，激活其他免疫系统细胞，并激活有助于免疫反应的蛋白质。我们的健康内容已由科学家，专家编辑进行了彻底审查，并由外部专家独立验证以确保准确性。以了解我们用来生成并定期更新此宝贵资源的细致过程，请咨询我们的详细方法部分。