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CAR分子的吞噬作用调节CAR-T细胞功能障碍和肿瘤抗原逃逸
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面均表现出临床反应。尽管在动物模型和临床试验中观察到了肿瘤快速缓解的情况，但肿瘤复发伴随着多种治疗耐药机制。此外，虽然长期治疗耐药的潜在机制众所周知，但短期适应性仍不太为人所知。然而，更多的观点揭示了短期适应性，并认为它为长期耐药提供了机会窗口。在本研究中，我们探索了一种以前未报道的机制，其中肿瘤细胞采用吞噬作用从 CAR-T 细胞中获取 CAR 分子，这是先前记录的过程的逆转。这种机制导致 CAR 分子耗竭和随后的 CAR-T 细胞功能障碍，也导致短期抗原丢失和抗原掩蔽。这种类型的细胞间通讯与 CAR 下游信号传导、CAR-T 细胞状况、靶抗原和肿瘤细胞类型无关。然而，它主要取决于抗原密度和 CAR 敏感性，并与肿瘤细胞胆固醇代谢有关。可以通过自适应地施用具有抗原密度个性化 CAR 敏感性的 CAR-T 细胞来部分缓解这种吞噬作用引起的 CAR 分子转移。总之，我们的研究揭示了 CAR 分子转移的动态过程，并完善了实体肿瘤临床 CAR-T 治疗框架。
金纳米形状和纳米酮在癌症生物标志物carcinoembryonic抗原
摘要：大肠癌是全球癌症死亡的第三大最常见的恶性肿瘤，也是第二个主要原因。多项研究已将患者血清中癌细胞的抗原水平与疾病预后不良联系在一起。因此，检测低水平的癌症抗原的能力在较早的疾病诊断，评估和复发监测中应用。现有的癌症抗原检测方法通常需要多种试剂，训练有素的操作员或复杂的程序。一种减轻这些问题的方法是横向流量测定，这是一个基于纸张的平台，允许在复杂混合物中检测和量化目标分析物。测试很快，是护理点，拥有较长的保质期，并且可以在环境条件下存储，使其非常适合在各种设置中使用。虽然侧向流程通常使用球形金纳米颗粒来产生经典的红色信号，但最近的文献表明，球形的替代形态可以提高检测的极限。在这项工作中，我们报告了替代金纳米颗粒形态的应用，金纳米形状（长度约为35 nm）和金纳米酮（直径约为90 nm），用于癌甲型抗原的横向流量测定法。在比较测定中，与市售的球形金纳米颗粒相比，对于相同的抗体载荷和总金含量而言，金纳米酮的检测极限约为2倍，而每种测试中金纳米酮的数量〜3.2×x降低。在全面优化的测试中，使用金纳米酮获得了14.4 pg/mL的限制，比以前报道的基于金纳米粒子基于金纳米粒子的癌细胞抗原抗原横向流动测定法相比有24倍改善。关键字：黄金，纳米颗粒，侧流测定，癌症，生物标志物，等级纳米颗粒，定量，癌症抗原
下一代双价人源 Ad5 COVID-19 疫苗可同时递送刺突抗原和核衣壳抗原，引发 Th1 主导的 CD4+、CD8+ T 细胞和中和抗体反应
图 1 SARS-CoV-2 病毒、刺突、hAd5 [E1-、E2b-、E3-] 载体和候选疫苗构建体。 (a) 三聚体刺突 (S) 蛋白 ( ) 展示在病毒表面；核衣壳 (N) 蛋白 ( ) 与病毒 RNA 相关联。 (b) 受体结合结构域 (RBD) 位于 S1 区域内，其次是其他功能区域、跨膜结构域 (TM) 和位于病毒内的 C 端 (CT)。 (c) 所用的第二代人腺病毒血清型 5 (hAd5) 载体已删除 E1、E2b 和 E3 区域。所示的构建体为 (d) S 野生型 (S-WT)、(e) 具有增强 T 细胞刺激结构域 (S RBD-ETSD) 的 S-RBD、(f) S-Fusion、(g) N-ETSD 和 (h) 二价 hAd5 S-Fusion + N-ETSD；LP – 前导肽。
EMA 确认其建议更新 2024-2025 年已授权 COVID-19 疫苗的抗原组成
5 https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/vaccines-and-related-biological- products-advisory-committee-june-5-2024-meeting-announcement#event-materials 6 北欧国家 50 岁及以上成年人中双价 BA.4-5 和 BA.1 mRNA 加强疫苗的比较效果：全国队列研究 | BMJ 7 COVID-19 变体更新（idsociety.org） 8 https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern 9 https://gisaid.org/ 10 https://www.idsociety.org/covid-19-real-time-learning-network/diagnostics/covid-19-variant- update/#/+/0/publishedDate_na_dt/desc/
乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的推荐剂量，包括乙肝联合疫苗、单抗原疫苗
4 青少年 2 剂系列 - 默克公司的 2 剂成人 Recombivax HB®（10mcg，1 ml）仅用于 11-15 岁的青少年，分别在 0 和 4-6 个月时注射。文件必须表明青少年接受了 2 剂成人（10mcg，1ml）默克品牌疫苗。如果儿童在 11 岁之前开始接种乙肝疫苗系列，在 11 至 15 岁之间接种其他品牌的乙肝疫苗，或在 15 岁后完成系列接种，则应进行 3 剂系列接种。5 Recombivax HB® 透析制剂获准用于 20 岁及以上的成人血液透析和免疫功能低下人群，在 0、1 和 6 个月时进行 3 剂系列接种（40mcg/1mL）。 6 Heplisav-B – Dynavax 的 2 剂系列疫苗，适用于 0 个月和 1 个月龄的 18 岁及以上人群；可作为其他品牌乙肝疫苗 3 剂系列疫苗的替代品。7 PreHevbrio™ - VBI 的 3 剂系列疫苗，适用于 0 个月、1 个月和 6 个月龄的 18 岁及以上人群。8 Pediarix ®（DTaP、乙肝和 IPV）- 葛兰素史克 (GSK) 的联合疫苗，可替代单一抗原，在 2 个月、4 个月和 6 个月龄时接种。这种联合疫苗不能在出生时接种。它可以接种给 6 周至 7 岁之间任何没有抗原禁忌症的儿童，并且只能作为基础系列疫苗接种。（基础系列疫苗被视为 DTaP 和 IPV 疫苗的前三剂）。 4 剂乙肝疫苗系列已获批准，出生时接种一剂乙肝抗原疫苗，随后再接种 3 剂这种乙肝联合疫苗。9 Vaxelis TM (DTaP、IPV、HIB、HepB) – 默克和赛诺菲巴斯德 (MSP) 联合疫苗，分别在 2、4 和 6 个月大时接种。出生时不得接种。任何 6 周至 4 岁之间的儿童均可接种，无需
SARS-COV-2中的突变导致峰值蛋白质的抗原变异：疫苗发育的挑战
抽象的背景糖尿病被认为是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素，但观察性研究已经报道了爆发的发现。这项研究旨在研究1型和2型糖尿病与VTE的因果关系，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。方法，我们通过使用来自欧洲个体进行的大型基因组关联研究的摘要级别的数据，设计了双向两样本的孟德尔随机分析（MR）分析。使用乘法随机效应方法的逆差异加权来获得主要因果估计值，并补充了加权中值，加权模式和MR EGGER回归，作为灵敏度分析以测试结果的鲁棒性。结果我们发现1型糖尿病对VTE的因果关系没有显着的因果影响（优势比[OR]：0.98，95％的置置间隔[CI]：0.96 - 1.00，p¼0.043），dvt（or：：0.95％CI：0.95％CI：0.95％CI：0.95％：0.95 – 1.00 – 1.00，pE 1.00，pETE，pE 1.102），或：e或：0.102），或：e102），或eL¼10.10.10.10.10.10.10.1.10.10.10.10.beLeel和eel¼.1.1.1.1.1.1.1.1.10.1.beLeel和： 0.96 - 1.01，p¼0.160）。Similarly, no signi fi cant associations of type 2 diabetes with VTE (OR: 0.97, 95% CI: 0.91 – 1.03, p ¼ 0.291), DVT (OR: 0.96, 95% CI: 0.89 – 1.03, p ¼ 0.255), and PE (OR: 0.97, 95% CI: 0.90 – 1.04, p ¼还观察到0.358）。多变量MR分析的结果与单变量分析中的发现一致。在另一个方向上，结果没有显示VTE对1型和2型糖尿病的重要因果作用。结论该MR分析表明，在这两个方向上没有明显的因果关系和2型糖尿病与VTE的因果关系，这与先前的观察性研究相结合，该研究为理解糖尿病和VTE的潜在发病机理提供了线索。
mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-
新抗原靶向林奇综合征和宪法不匹配修复缺乏综合征
1拉德布德分子生命科学研究所肿瘤免疫学系，拉德布德大学医学中心，荷兰6525 GA Nijmegen； asima.abidi@radboudumc.nl（a.a.）; mark.gorris@radboudumc.nl（M.A.J.G.）; evan.brennan@student.ru.nl（E.B.）; gerty.schreibelt@radboudumc.nl（G.S.）2MáXima公主小儿肿瘤学中心，荷兰3584 CS UTRECHT； m.c.j.jongmans-3@umcutrecht.nl（M.C.J.J.）; d.d.weijers@prinsesmaximacentrum.nl（D.D.W.）; r.kuiper@prinsesmaximacentrum.nl（R.P.K.）3遗传学系，大学医学中心乌得勒支，3584 CX UTRECHT，荷兰4人类遗传学系，拉德布德大学医学中心，6525 GA Nijmegen，荷兰； Richarda.devoer@radboudumc.nl（R.M.D.V.）; nicoline.hoogerbrugge@radboudumc.nl（N.H.）5医学肿瘤学系，拉德布德大学医学中心，6525 GA Nijmegen，荷兰 *通信：jolanda.devries@radboudumc.nl;电话。： +31-24-3655750
烟草镶嵌病毒，用于将药物靶向向表达前列腺特异性膜抗原
和药物输送。23,24在这里我们建立了这些设计概念，并开发了针对PSMA的TMV，以增强药物递送焦油焦油前列腺癌。特定的cally，我们使用了TMV的T158K突变体，25，它在外表面上呈现2130个反应性赖氨酸残基，而内部通道内衬有4260个谷氨酸残基。这允许将外部赖氨酸残基的主要胺用于N-羟氧化二酰亚胺（NHS）介导的生物结合，而内部谷氨酸的羧酸酯基团可以通过1-乙基-3--（3-二氨基甲基氨基氨基氨基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸）来解决带电的腔体，用于构成带正电的分子货物的凹入。Using a two-step bio- conjugation protocol (installation of an azide by conjugation of an NHS reactive linker to the surface lysines, followed by conjugation of an alkyne-terminated targeting ligand using copper-free click chemistry), we conjugated and displayed ((( S )- 5-amino-1-carboxypentyl)carbamoyl)- L -glutamic acid （DUPA），一种与PSMA结合的小靶向配体。26用近红外urophore cy5共价标记TMV通道，以启用纳米颗粒的成像和跟踪，或用抗肿瘤剂Mitoxantrone（MTO）（一种II型拓扑酶酶抑制剂）加载。27我们使用PSMA +和PSMA前列腺癌细胞在体外测试了焦油的特定城市和药物递送的效率。
免疫学和炎症分泌的抗原肽聚糖水解酶对于肠球菌细胞分离和免疫CHE
粪肠球菌是人类中可以调节宿主免疫1但也获得了抗生素耐药性的一种微生物群，并且是医院相关感染2的主要原因2。值得注意的是，粪肠球菌的多种菌株产生传奇，这是一种高度保守的肽聚糖水解酶，足以促进肠道免疫3 - 5和免疫检查点抑制剂抗肿瘤活性6。然而，粪便中传奇的基本功能尚不清楚。在这里我们报告说，由于肽聚糖的裂解和细胞分离有缺陷，粪便的粪便损害受损，并导致肠球菌膨胀和聚集。此外，δ传奇显示出抗生素敏感性的增加，产生较低水平的活性杂肽，显示出肽聚糖型模式识别受体NOD2的激活降低，并且未能促进癌症免疫疗法。重要的是，基于质粒的传奇表达，而不是其催化活性突变体，恢复了δ传奇的生长，活性杂肽的产生和NOD2激活。传奇对于粪便生长，应激性抗性和宿主免疫的激活至关重要。