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未折叠蛋白反应 IRE1/XBP1 信号是健康哺乳动物大脑衰老所必需的
衰老是罹患神经退行性疾病的主要风险因素，与蛋白质稳态网络缓冲能力下降有关。我们研究了未折叠蛋白反应 (UPR) 在衰老过程中哺乳动物大脑功能退化中的重要性，UPR 是一种主要信号通路，被激活以应对内质网 (ER) 应激。我们报告称，ER 应激传感器 IRE 1 的基因破坏加速了与年龄相关的认知衰退。在小鼠模型中，过度表达 UPR 转录因子 XBP 1 的活性形式可恢复突触和认知功能，并减少细胞衰老。海马组织的蛋白质组学分析表明，XBP 1 表达可显著恢复与衰老相关的变化，包括与突触功能有关的因素和与神经退行性疾病相关的通路。XBP 1 在老年海马中修饰的基因也发生了改变。总之，我们的结果表明，操纵哺乳动物 UPR 的策略可能有助于维持健康的大脑衰老。
综述 1 以未折叠蛋白反应为靶点，作为痴呆症的疾病修饰途径 2
摘要：痴呆症是全球医学和社会面临的挑战。它对个人、社会和经济造成了毁灭性的影响，而且随着世界人口老龄化，这种影响将迅速增加。尽管如此，目前还没有针对痴呆症的疾病改良疗法：目前的疗法只能轻微改善症状，但无法改变结果。因此，迫切需要新的治疗方法，特别是可以减缓疾病进展的疗法。许多导致痴呆综合征的神经退行性疾病都以对脑细胞中蛋白质异常产生和错误折叠的常见病理反应为特征，这增加了针对这些常见过程的治疗方法广泛应用的可能性。未折叠蛋白反应 (UPR) 就是这样一种机制。UPR 是一种高度保守的细胞应激反应，可应对异常的蛋白质折叠，在神经退行性疾病中普遍失调[1]。在本综述中，我们描述了 UPR 的基本机制、其在痴呆症中过度激活和致病性的证据以及其治疗操作在这些疾病的小鼠模型中产生的显著神经保护作用。我们讨论了被确定为潜在 UPR 调节治疗剂的药物，特别是已获许可的抗抑郁药曲唑酮，并回顾了其在人类群体中使用的流行病学和试验数据。最后，我们探讨了未来研究使用曲唑酮或类似的 UPR 调节化合物对痴呆症患者进行疾病调节的潜在益处的方向。
针对雄激素受体无序转录激活域的小分子诱导折叠螺旋状态的形成
Cα HN N C' Cβ 无偏 Tau-5 R2_R3 MD 集合 RMSD (ppm) 0.47 0.23 1.06 0.45 0.37 相关性 0.991 -0.558 0.954 0.915 1.000 Cα 重加权最大熵 Tau-5 R2_R3 集合 RMSD (ppm) 0.29 0.21 0.88 0.38 0.33 相关性 0.997 -0.312 0.968 0.934 1.000 表 1. 使用 a99SB- disp 力场对 Tau-5 R2_R3 进行 74μs 无偏 REST2 MD 模拟的 300K 副本以及最大熵计算和实验 NMR 化学位移之间的一致性使用 Cα NMR 化学位移作为约束得出的重加权集合。化学位移使用 SPARTA+ 57 计算。EPI-7170 对 Tau-5 R2_R3 的亲和力高于 EPI-002。
接触型驱动的异质蛋白的探索...
摘要：我们最近展示了如何使用在占用间接触映射的空间中使用定向的步道来生成可实现的蛋白质折叠途径；结合反向转换，从蛋白质接触图转变为笛卡尔坐标，我们已经证明了这种方法如何在不求助于分子动力学的情况下产生蛋白质折叠轨迹集合。在本文中，我们证明了该框架可用于研究一个具有挑战性的蛋白质折叠问题，该问题已知可以表现出两种不同的折叠路径，这些折叠路径以前通过分子动力学模拟在几个不同的温度下鉴定出来。从蛋白质折叠机制预测的角度来看，这个特殊问题极具挑战性，特别是涉及沿着由异构二级结构元素定义的不同途径相同的非平凡的紧凑型天然结构折叠。Here, we show how our previously reported contact-map-based protein-folding strategy can be significantly enhanced to enable accurate and robust prediction of heterogeneous folding paths by (i) introducing a novel topologically informed metric for comparing two protein contact maps, (ii) reformulating our graph-represented folding path generation, and (iii) introducing a new and more reliable structural back-mapping algorithm.这些变化提高了生成结构上的折叠中间体的可靠性，并大大减少了我们以前的模拟策略产生的物理无关折叠中间体的数量。最重要的是，我们演示了增强的折叠算法如何成功地识别多染料式式 - pathway蛋白的替代折叠机制，并与直接的分子动力学模拟一致。
通过介观模拟阐明的DNA折纸折叠的机制
许多实验和计算工作试图了解DNA折叠的折叠，但是此过程的时间和长度尺寸构成了显着的挑战。在这里，我们提出了一种使用可切换力场的介观模型来捕获单链和双链DNA基序的行为以及它们之间的过渡，从而使我们能够模拟DNA折纸的折叠，最多可达几个千千目标。对小结构的布朗动力学模拟揭示了一个层次折叠过程，涉及将其拉入的折叠前体，然后结晶成最终结构。我们阐明了各种设计选择对折叠顺序和动力学的影响。较大的结构显示出异质的主食掺入动力学，并且在亚稳态状态中频繁捕获，而不是表现出第一阶动力学和实际上无缺陷的折叠的更容易接近的结构。该模型开辟了一条途径，以更好地理解和设计DNA纳米结构，以提高产量和折叠性能。
超分子聚合物的非均匀照相诱导的展开，导致拓扑块纳米纤维
摘要：同一主链中具有差异性拓扑（高阶结构）结构域的一维纳米纤维的合成是现代超分子聚合物化学的挑战性主题之一。通过外部刺激对超分子聚合物链的非均匀结构转化可以使这种纳米纤维制备。为了证明这种聚合后策略的可行性，我们从巴比妥酸盐单体中制备了光反应性的旋转折叠超折叠的超聚合物，该单体含有偶氮苯嵌入的刚性P-P-互轭支架。与以前的螺旋折叠超分子聚合物相比，由更灵活的偶氮苯单体组成，UV-Light诱导的新制备的螺旋折叠折叠的超分子聚合物的展开是不均匀的，发生了不均匀的，可提供折叠和无折叠域的拓扑块共聚物。这种块状共聚物的形成表明，光诱导的螺旋折叠结构的展开是从相对灵活的部分（例如末端或缺陷）启动的。在可见光照射后，随后衰老以恢复完全折叠的结构后，观察到了展开的结构域的自发重折叠。
随后是对此的观察
双方的历史学家。“- Px 作者是一名工程师，亲眼目睹了战争期间发生的事件；他用法语描述了所有这些事件，并给出了法国当局的详细信息。他详细介绍了英国围攻尼亚加拉要塞和尼亚加拉要塞的详细情况。本书的一个突出特点是揭露了战争的欺诈和腐败。 众多精美的地图和插图 利维堡全页平面图；- 奥尔格湖的折叠测量，1755 年，带有（折叠）安大略省奥斯威戈要塞的地图（折叠）1756 年；- 法国平面图（折叠）1756 年；- 尼亚加拉堡折叠平面图，I 提康德罗加进攻地图，Majr^i 罗马村折叠地图，N. •f 斯凯勒堡，赠送给盖伊上校（折叠）；- 全页钢雕刻 j 利维堡平面图介绍；- 折叠河圣劳伦斯，作者：安妮·奥恩。费尔丁绘制的莫霍克河和伍德堡、威廉堡和（}«rmai 折叠地图、法国边境卡图、蒙特利尔、魁讷堡；- F 纽约；- 威廉·特赖恩绘制的乡村折叠地图，1771 年；- 全页莫霍克河瀑布；纽约市西南景观；下卡雷特瀑布、小塞内卡斯河、L
使用水循环算法优化 CMOS 折叠共源共栅 OTA 的设计以提高性能
电子和通信等各个领域对高性能折叠共源共栅 CMOS OTA 的需求日益增长，要求它们具有宽带宽、高电压增益、紧凑设备和低功耗的特点。最近的研究表明，实施水循环算法 (WCA) 可以大大提高折叠共源共栅 CMOS 运算跨导放大器 (OTA) 的性能。这是因为 WCA 能够有效地执行全局搜索和局部探索。值得注意的是，所讨论的 OTA 采用 0.18µm TSMC 技术构建，工作电压为 ±1.8V。模拟结果是使用 PSPICE 软件 (版本 17.4) 收集的。这些设计解决方案表现出卓越的效率，可提供显着的放大、高频率和最低功耗。此外，本文还利用水循环算法演示了折叠共源共栅 CMOS 运算跨导放大器的实现和仿真结果，为此使用了 MATLAB。在折叠共源共栅 CMOS OTA 的 OTA 设计中使用 WCA 可显著提高性能指标。与无算法设计相比，电压增益显著增加，增益带宽增加了五倍。此外，与非 WCA 折叠共源共栅 CMOS OTA 设计相比，功耗降低了 15.5%，共模抑制比提高了 15.18%。结果突出了 WCA 技术作为一种强大的优化策略的有效性，可以提高折叠共源共栅 CMOS OTA 的性能。
评估生成扩散模型，以增强范围和全原子分辨率的折叠和无序蛋白质态采样
图2：基于扭转角的主成分分析（PCA），TRP型栅格和α-突触核蛋白的自由能表面（FES）。（a）和（d）分别沿TRP-CAGE和α-类核蛋白的整个分子动力学（MD）模拟数据集沿第一个两个主要成分（PC-1和PC-2）显示了2D FES图。（b）和（e）使用仿真数据的子集描绘了FES图，相当于TRP -cage的总数据的10％，而α-突触核蛋白的50％。与完整数据集相比，这些子集突出了采样自由能表面的稀疏性。（c）和（f）介绍了由DDPM训练的模型产生的FES图，这些模型在还原的子集上进行了训练。值得注意的是，DDPM生成的FES图与完整数据集的FES相似，并有效地采样了（b）和（e）中观察到的稀疏区域。
折叠：电阻训练和肌肉微电流应用之前和之后的自我评估恢复和情绪
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