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通过基于 Cas12a 的 CRISPR 干扰对溶剂产气梭菌进行单基因和多基因抑制
构成梭菌属的革兰氏阳性、产芽孢、专性厌氧厚壁菌种具有广泛的原料消耗能力并产生增值代谢产物，但基因操作困难，限制了它们的广泛吸引力。CRISPR-Cas 系统最近已应用于梭菌种，主要使用 Cas9 作为反选择标记与基于质粒的同源重组结合。CRISPR 干扰是一种通过精确靶向核酸酶缺陷型 Cas 效应蛋白来降低特定基因表达的方法。在这里，我们开发了一种基于 dCas12a 的 CRISPR 干扰系统，用于抑制多种中温梭菌种的转录基因。我们表明，与源自其他细菌的 CRISPR Cas 系统相比，由于梭菌种中的 GC 含量低，基于新凶手弗朗西斯菌 Cas12a 的系统具有更广泛的适用性。我们证实，丙酮丁醇梭菌中靶基因的转录水平降低了 99% 以上，巴氏梭菌中靶基因的转录水平降低了 75% 以上。我们还通过使用单个合成 CRISPR 阵列证实了多重抑制，靶基因表达降低了 99%，并阐明了其表达降低的独特代谢特征。总体而言，这项工作为无需基因编辑的高通量遗传筛选奠定了基础，而基因编辑是梭菌群落当前使用的筛选方法的一个关键限制。
部分相干泵浦光束产生下转换双光子场的空间相干特性
我们报告了一项关于使用部分空间相干泵浦光束产生的下转换光子的空间相干特性的理论研究。我们研究了两种几何结构中的重合率和双光子可见性，其中双缝要么放置在泵浦光束的路径中，要么放置在信号场和闲置场的路径中。研究推断干涉条纹的可见性受泵浦参数的强烈影响；泵浦尺寸和泵浦空间相干长度。具体而言，干涉条纹的可见性随着泵浦空间相干性或泵浦横向尺寸在晶面的增加而增加。双光子可见性随传播距离的增加验证了这两种情况下的范西特-泽尼克定理。具有可控泵浦空间相干性的下转换光子，反过来又可以控制下转换光子的空间相干性和纠缠，可以在量子成像、量子通信和非线性干涉测量中找到潜在的应用。
改良产气荚膜梭菌肠毒素靶向 claudin 过度表达的甲状腺癌和肺癌
产气荚膜梭菌肠毒素 (CPE) 可用于消除细胞表面 CPE 受体（一种 claudins 亚群，例如 Cldn3 和 Cldn4）过表达的癌细胞。但是，CPE 无法靶向仅表达 CPE 不敏感 claudins（例如 Cldn1 和 Cldn5）的肿瘤。为了克服这一限制，使用结构引导修饰来生成可以与 Cldn1、Cldn2 和/或 Cldn5 强结合的 CPE 变体，同时保持与 Cldn3 和 Cldn4 结合的能力。这使得 (a) 能够靶向最常见的内分泌恶性肿瘤，即 Cldn1 过表达的甲状腺癌，以及 (b) 能够更好地靶向全球最常见的癌症类型，即非小细胞肺癌 (NSCLC)，该类型的特点是高表达几种 claudins，包括 Cldn1 和 Cldn5。不同的 CPE 变体，包括新型突变体 CPE-Mut3 (S231R/S313H)，被应用于甲状腺癌 (K1 细胞) 和 NSCLC (PC-9 细胞) 模型。体外实验中，CPE-Mut3 而非 CPEwt 表现出对 K1 细胞的 Cldn1 依赖性结合和细胞毒性。对于 PC-9 细胞，与 CPEwt 相比，CPE-Mut3 改善了紧密连接蛋白依赖性的细胞毒性靶向性。体内实验中，在带有 K1 或 PC-9 肿瘤的异种移植模型中瘤内注射 CPE-Mut3 可诱导坏死并减缓两种肿瘤类型的生长。因此，通过使用新型 CPE-Mut3，定向修饰 CPE 能够消灭 CPEwt 无法靶向的肿瘤实体，例如过表达 Cldn1 的甲状腺癌。
机器学习筛查工具，用于预测废水中药物化合物的提取产率
药物化合物已成为废水中越来越重要的污染物来源，因为它是传统的处理方法无效地去除它们的方法，因此它们通常被放入环境中。可以使用液体液体提取成功去除药物，并且可以使用宇宙RS预测相互作用并识别最有前途的溶剂。但是，COSMO热模型无法解释关键过程参数，从而降低了这些计算模型的准确性。因此，需要替代计算方法来准确预测可以纳入处理和相互作用变量的药物的提取产率。这项工作使用机器学习来预测使用八种溶剂的11种药物的提取产率。探索了六个回归模型和两个分类模型。使用ANN回归器（测试MAE：4.510，测试R 2：0.884）和RF分类器（测试精度：0.938，测试召回：0.974）获得了最佳性能。RF回归分析和分类还显示了关键的提取产率特征：溶剂与喂养比，N - 辛烷 - 水分系数，氢键，氢键和范德华对多余的焓的贡献，以及pH距离至最近的PKA。机器学习显示为筛选和选择最有希望的溶剂和过程条件的绝佳工具，以从废水中去除药物。
人形机器人的GhatGPT时刻已至
从进展看，特斯拉居首，且从芯片、数据训练、大模型到本体制造、运控模型均自研自产，25年已制定千台量 产目标。其次为英伟达，其具备强大的算力能力+数据训练平台优势，利用微软芯片、数据、大模型、开发平 台，为人形机器人公司打造底层开发生态，已与14家人形公司合作。其次为Google，从放弃本体聚焦机器人 大模型，到再次牵手机器人公司合作下一代人形机器人，具备大模型能力。 OpenAI目前通过投资和自己小规模 研发机器人本体，尚未All in。苹果和Meta目前专注机器人细分感知领域，平台推出机器人感知系统ARMOR 可用于机械臂，Meta此前收购Digit触觉传感器团队。
载脂蛋白E
摘要：阿尔茨海默病 (AD) 存在着亟待满足的医疗需求。围绕淀粉样蛋白级联假说的共识一直指导着临床前和临床研究，主要关注针对 β-淀粉样蛋白治疗 AD。然而，绝大多数临床试验一再失败，这促使人们迫切需要重新关注其他目标，并将 AD 药物开发的范式转向精准医疗。载脂蛋白 E (APOE) 就是这样一个新兴目标，近 30 年前它被确定为晚发性阿尔茨海默病 (LOAD) 最强大且最可重复的遗传风险因素之一。对 APOE 作为新治疗罪魁祸首的探索产生了一些非常令人鼓舞的结果，证明该蛋白在 LOAD 治疗方面很有前景。在这里，我们回顾了基于反义寡核苷酸、单克隆抗体和基因/碱基编辑等最先进技术针对 APOE 的策略。我们讨论了这些举措在推动 LOAD 新型精准医疗疗法开发方面的潜力。
