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基于氨基吡咯支架的HIV-1核素蛋白的一类有效抑制剂
能量数据包网络（EPN）由n个块形成的排队网络组成，其中每个块由一个数据队列形成，该数据队列处理工作负载和一个能量队列，可以处理能量包。我们研究一个EPN模型，其中能量数据包启动转移。在此模型中，能量数据包被发送到同一块的数据队列。如果数据队列不是空的，则能量数据包将一个工作负载数据包路由到下一个块，否则会丢失。我们假设能量队列具有有限的缓冲尺寸，并且如果缓冲区满足时，可以执行缓冲区时能量数据包到达系统，则执行跳跃障碍（JOB），因此，由于某种概率，它将发送到数据队列，否则会丢失。我们首先提供了跳跃阻塞概率的值，以便队列中数据包的稳态概率分布允许产品形式解决方案。在FCF，Preemptive LCF和PS纪律下为多类数据包队列建立了产品表格。此外，在有向树排队网络的情况下，我们表明每个子树中的数据数据包数量随着每个块的工作概率增加而减小。©2021作者。由Elsevier B.V.这是CC下的开放访问文章（http://creativecommons.org/licenses/4.0/）。
G4-DNA和G4-RNA在类开关重组中的作用以及B淋巴细胞中的其他法规 基于氨基吡咯支架的HIV-1核素蛋白的一类有效抑制剂 具有有限容量能量队列的多类能量数据包网络 多电源EM免疫的实验表征 根据BET方程计算的表面积如何可重现？ 基于离子电活性聚合物的三层微型演员的建模，分析和表征
摘要：成熟的B细胞通过类开关重组（CSR）显着使免疫球蛋白（IG）生产多样化，从而允许遥远的“开关”区域的连接。CSR是由Activation诱导的脱氨酶（AID）启动的，该酶（AID）靶向在转录的靶向S区域的单链DNA中充分暴露的细胞糖苷，具有对WRCY基序的特定亲和力。在MAM-MALS中，富含G的序列还存在于S区域，形成有利于CSR的规范G-四链体（G4S）DNA结构。与G4-DNA（G4配体）相互作用的小分子被证明能够在B淋巴细胞中调节CSR，这要么积极地（例如核苷二磷酸激酶同工型）或负面的（例如RHPS4）。G4-DNA也与转录的控制有关，由于它们对CSR和转录调控的影响，富含G4的序列可能在B细胞恶性肿瘤的自然史上起作用。由于G4-DNA位于基因组中的多个位置，尤其是在癌基因启动子中，因此尚待澄清它如何更具体地促进生理学中的合法CSR，而不是致病性易位。G4结构在转录DNA和/或相应的转录本和重组中的特定调节作用似乎是理解免疫反应和淋巴结发生的主要问题。
从 DNA 编码化学库中鉴定 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的新型有效抑制剂
摘要 使用自动化高通量筛选对大型化合物库进行体外筛选既昂贵又耗时，并且需要专门的基础设施。相反，DNA 编码化学库 (DECL) 的选择可以使用大多数实验室中的常规设备快速完成。在本研究中，我们通过基于亲和力的选择 DELopen 库（面向学术界开放）鉴定了 SARS-CoV-2 主蛋白酶 (M pro ) 的新型抑制剂，该库包含 42 亿个化合物。经 X 射线晶体学证实，所鉴定的抑制剂是肽类化合物，含有 N 端亲电基团，能够与 M pro 的亲核 Cys145 形成共价键。此次 DECL 选择活动使得未优化的化合物 SLL11（IC 50 = 30 nM）的发现成为可能，证明了 DECL 技术能够快速探索大化学空间，从而直接鉴定有效的抑制剂，从而避免多轮迭代药物化学。 X 射线晶体学进一步证明，SLL11 具有高度独特的 U 形结合构象，这使得 N 端亲电基团可以环回到 S1 ' 亚位点，而 C 端氨基酸则位于 S1 亚位点。MP1 是 SLL11 的近似类似物，在 Caco-2 和 Calu-3 (EC 50 = 2.3 µM) 细胞系中测试时，在低微摩尔范围内显示出对 SARS-CoV-2 的抗病毒活性。由于肽类化合物可能存在低细胞渗透性和代谢稳定性的问题，因此未来将探索化合物的环化以提高其抗病毒活性。
分子对接筛选、计算机药物设计和 10-脒基苯并萘啶作为恶性疟原虫有效抑制剂的 ADME 预测
摘要：由于抗药性的不断出现和蚊媒的适应性，疟疾的管理和控制仍然具有挑战性。这需要不断发现有效的抗疟药物。恶性疟原虫的乳酸脱氢酶 (Pf LDH) 是寄生虫能量产生的重要催化剂。Pf LDH 是抗疟药物设计和发现的重要靶点，因为抑制它会导致寄生虫死亡。在本研究中，通过分子对接筛选了 15 种对氯喹敏感和氯喹抗性的恶性疟原虫菌株有效的 10-脒基苯并萘啶分子，以找到 Pf LDH 的主要抑制剂。化合物的结合亲和力范围为 -5.5 至 -7.8kcal/mol。对结合亲和力最高的化合物进行修饰，设计了九种新型 10-脒基苯并萘啶。设计的化合物对靶标具有更好的结合亲和力，范围从 -7.8 到 -8.8kcal/mol，其中四种化合物的结合亲和力优于 10-脒基苯并萘啶抗疟药 Pyronaridine。此外，通过计算机模拟预测了设计化合物的 ADME 特性，并使用 Lipinski 的五规则和 Veber 的二规则研究了它们的药物相似性。根据这些规则，化合物 D1、D2、D3、D4、D5 和 D8 是潜在的口服候选药物。化合物 D2、D3 和 D8 具有良好的结合亲和力和 ADME 特性，因此可以开发成针对 Pf LDH 的强效抗疟药。这项工作的结果可用于开发能够抑制 Pf LDH 的活性抗疟药。关键词：分子对接，10-脒基苯并萘啶，恶性疟原虫乳酸脱氢酶，ADME 特性，计算机药物设计 1. 简介 疟疾是世界热带和亚热带地区常见的一种传染病，在非洲很流行，2022 年全球 94% 的病例都发生在非洲 [1]。该地区疟疾负担最重的原因可能是卫生条件差，导致媒介（雌性按蚊）繁殖，从而将寄生虫（疟原虫）在人与人之间传播。根据世卫组织 2023 年世界疟疾报告，尼日利亚占全球疟疾病例和死亡人数的 27% 和 31%，是世界上疟疾病例和死亡人数最多的国家 [1]。恶性疟原虫
b'Abstract：氯离子电池（CIB）的高能量密度和成本效益使它们成为锂离子电池的有希望的替代品。但是，CIB的发展受到缺乏兼容电解质来支持具有成本效益的阳极的限制。本文中，我们提供了一个合理设计的固体聚电解质（SPE），以启用使用铝（AL）金属作为阳极的室温氯离子电池。此SPE赋予CIB配置，具有改善的空气稳定性和安全性（即没有弹性和液体泄漏）。高离子电导率（1.3 \ xc3 \ x9710 2 scm 1在25 \ xc2 \ xb0 c下）通过SPE的量身定制的协调结构实现了。同时，固体多阳离子电解质确保稳定的电解质界面，从而有效抑制树突在Al阳极上的生长和Feocl Cathodes的降解。 Al J Spe J Feocl氯离子电池在250 mahg 1（基于阴极）和延长的寿命左右展示了高排放能力。我们的电解质设计开辟了开发低成本氯离子电池的新途径。
b'Abstract：氯离子电池（CIB）的高能量密度和成本效益使它们成为锂离子电池的有希望的替代品。但是，CIB的发展受到缺乏兼容电解质来支持具有成本效益的阳极的限制。在此，我们提出了一个合理设计的固体聚阳离子电解质（SPE），以启用利用铝（AL）金属作为阳极的室温氯离子电池。此SPE以改进的空气稳定性和安全性赋予CIB配置（即没有氟化和液体泄漏）。通过SPE的量身定制的协调结构实现了高离子电导率（1.3 \ xc3 \ x9710 2 scm 1）。同时，固体聚阳离子电解质确保稳定的电解质界面，从而有效抑制树突对阳极阳极的生长和feocl阴极的降解。Al J Spe J Feocl氯离子电池在250 mahg 1（基于阴极）和延长的寿命中展示了高排放能力。我们的电解质设计开辟了开发低成本氯离子电池的新途径。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（...
- 是一种旨在提供BRG1（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的患者（SMARCA4）的治疗干预措施的一等，有效和选择性的BRM抑制剂 - 在基于细胞的测定中对BRG1的选择性> 30倍，在基于细胞的测定中表现出> 30倍的选择性 - 具有出色的口服药代动力学 - 抑制BRM的基因 - 抑制型号的export and comporiant in Comel and colly and colly and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Incy Indect in Comel and Indecy Indect in Comel and Indect in Comel and Indectiv抗肿瘤活性在BRG1的多个鼠内异种移植模型（SMARCA4）中产生一致的肿瘤生长停滞和消退
文章 | 作者：Henrik Bygbjerg 高压细水雾系统可有效抑制电动汽车内的火灾
易于改造 SEM-SAFE® 系统是现有停车场的理想解决方案，因为它可以轻松改造现有建筑。其细不锈钢水管甚至可以安装在空间狭小的地方，并且只需使用一个集中泵组（根据需要连接到水管或水箱，使用可选的备用泵组）即可覆盖具有数千个喷嘴的超大型装置。强大的集中泵组使您能够根据需要分阶段和按区域灵活地安装高压水雾系统，使您能够随着设施中电动汽车数量的增加而更新消防系统。
抽象Zilurgisertib有效抑制ALK2信号通路...
引言：贫血在骨髓纤维化（MF）的患者中很常见，并且与红细胞输血的需求和临床预后不良有关。Janus激酶（JAK）抑制剂（如鲁唑替尼）被广泛用于治疗MF的症状并改善生活质量，但也广泛地是骨髓抑制。可以阻止JAK信号传导同时避免贫血的新治疗性干预措施，通过减少导致停用和/或次优剂量的不良副作用来使MF患者受益。最近的研究表明，抑制激活素A受体1（ACVR1）/激活素受体样激酶2（ALK2）是肝素转录调节上游的骨形态发生蛋白（BMP）受体，可以降低MF患者的血清HEPCIDIN水平，并改善MF的肝素水平。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。 当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。 Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。 因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。 在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。1,2降低肝素的水平，是调节铁稳态的关键激素，并恢复红细胞生成会使通过JAK抑制剂治疗的MF患者有益。当前，批准或正在研究的几种ALK2抑制作用，包括Momelotinib（JAK1/JAK2和ALK2抑制剂）和Pacritinib（JAK2，Interleukin-1受体相关激酶1 [IRAK1]和ALK2抑制剂）。Momelotinib和Pacritinib研究的最新临床数据表明，ALK2抑制可改善MF患者的贫血。因此，我们寻求一种有效，有选择性的ALK2抑制剂，并且可以滴定。在这里，我们讨论了Zilurgisertib，这是一种ALK2特异性抑制剂，可以滴定以满足患者需求。
替代途径MASP-3抑制剂OMS906有效并有效抑制临床前模型中补体介导的溶血
在体外•使用CD55和CD59缺乏的RBC在体外评估OMS906的效力，以模仿PNH的生理效应（IE，血管内和血管外血液溶解）•健康的人类供体供体供体供体供应者RBC与抑制性CD55和CD59抗体的疾病相反，然后使用抑制性CD55和CD59抗体（CD59抗体）进行处理（ containing OMS906, anti-C5 IgG4 mAb, or an isotype mAb control − CFD-depleted serum was spiked with recombinant human pro-CFD to measure the effect of MASP-3 on conversion of pro-CFD to mature CFD • The potency of OMS906, expressed as the IC 50 , was assessed based on prevention of hemolysis of the PNH-like RBCs in vitro − Lysis was quantified by measuring hemoglobin released into sample supernatants using spectrophotometric absorbance • The effect of OMS906 on inhibition of opsonization was assessed based on deposition of C3b cleavage products iC3b and C3d on the PNH-like RBCs − Opsonization was quantified by measuring fluorescently-labeled C3b-positive or C3d-positive cells relative使用体内流式细胞术的实时RBC总数•使用crry - / - 小鼠的RBC评估了OMS906对鼠rbcs易于快速清除的体内效应，该效应缺乏啮齿动物特异性补体调控蛋白，该蛋白质阻止了替代途径•C57BL/6J男性毛因菌株，•C57BL/6J男性毛因裂解 - / - RBCS并通过皮下注射接收OMS906或同种型MAB控制，或通过腹膜内注射抗CFB MAB或抗C5 MAB•每天采集血液样本，直到第14天，剩余的CRRY数量 - /-RBC通过流式网>> rbcs进行测量。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。