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双内含子靶向 CRISPR-Cas9 介导的 AML RUNX1-RUNX1T1 融合基因破坏可在体内和体外有效抑制增殖并减小肿瘤体积
致癌融合驱动因子在血液癌症中很常见，因此是未来基于 CRISPR-Cas9 的治疗策略的相关靶点。然而，患者断点位置的变化对传统的断点靶向 CRISPR-Cas9 介导的破坏策略构成了挑战。在这里，我们提出了一种新的双内含子靶向 CRISPR-Cas9 治疗策略，用于靶向 5-10% 的新生急性髓系白血病 (AML) 中发现的 t(8;21)，该策略可有效破坏融合基因，而无需事先确定断点位置。与非 t(8;21) AML 对照相比，在 RUNX1-RUNX1T1 双内含子靶向破坏后，AML t(8;21) Kasumi-1 细胞的体外生长率和增殖率分别降低了 69% 和 94%。此外，与对照组相比，注射了 RUNX1-RUNX1T1 破坏的 Kasumi-1 细胞的小鼠体内肿瘤生长减少了 69% 和 91%。这些发现证明了 RUNX1-RUNX1T1 破坏的可行性，在从被诊断为 AML t(8;21) 的患者身上分离的原代细胞中得到了证实。总之，我们证明了 AML t(8;21) 中双内含子靶向 CRISPR-Cas9 治疗策略的原理验证，而无需精确了解断点位置。
鉴定SP-002，有效的USP1抑制剂有效抑制HRD肿瘤的生长，并显示低血毒性风险风险王后，Zhengtao li，l
•具有同源修复缺陷（HRD）的肿瘤对中断DNA修复的药物敏感。去泛素酶USP1涉及Translesion合成和Fanconi贫血途径的DNA损伤反应。和USP1和HRD的合成致死性得到很好的报道。此外，USP1或其下游途径的缺乏会导致HRD肿瘤对PARP抑制过敏。•此外，与靶标相关的造血毒性被广泛观察到在包括PARP和ATR抑制剂在内的serval DNA损伤反应（DDR）途径抑制剂，这限制了联合疗法。•在这里，我们报道了SP-002是一种有效的USP1抑制剂，在HRD癌症中显示了与PARP抑制剂（PARPI）的单一疗法潜力和组合活性。
针对 SARS-CoV-2 nsp13 解旋酶并评估药物可利用性口袋：通过多位点计算机模拟药物再利用方法鉴定两种有效抑制剂
1 卡坦扎罗“大希腊”大学健康科学系，S 校区。 Venuta”，Viale Europa，88100 Catanzaro，意大利 2 Net4Science 学术衍生公司，卡坦扎罗“大希腊”大学，校区“S. Venuta”，Viale Europa，88100 Catanzaro，意大利 3 卡坦扎罗“大希腊”大学实验和临床医学系，S 校区。 Venuta”，Viale Europa，88100 Catanzaro，意大利 4 卡利亚里大学生命与环境科学系，Cittadella Universitaria di Monserrato，09124 卡利亚里，意大利 5 罗马 Tor Vergata 大学实验医学系，Via Montpellier，1，00133 罗马，意大利 6 计算应用研究所“Mauro Picone”-CNR，00185 罗马，意大利 * 通讯地址：artese@unicz.it；电话：+39-0961-3694297
通用 DNA 适体可有效抑制 Spike 蛋白/hACE2 相互作用
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 使用其刺突蛋白通过人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 附着到宿主细胞上。可以通过设计一种可以阻断刺突蛋白和 hACE2 之间相互作用的抑制剂来阻止病毒感染。如图 1 所示，一个刺突蛋白三聚体包含三个刺突蛋白，每个刺突蛋白由亚基 S1 和 S2 组成。S1 由 S1A 和 S1B 组成（图 1A），其中 S1B 也称为受体结合域 (RBD)，与 hACE2 建立直接相互作用。1 此外，S2 亚基在介导病毒膜与宿主细胞融合方面发挥作用。因此，病毒进入是通过一系列事件完成的，即 S1 与 hACE2 结合，然后触发 S2 将其构象改变为更稳定的融合后状态并允许病毒进入宿主细胞。 2–4 由于 S1 直接与 hACE2 相互作用，许多研究小组一直在积极致力于发现各种生物分子，如抗体 5–10 或适体 11–16，以有效阻断 S1 和 hACE2 之间的相互作用。
口服的小分子Bcl6抑制剂有效抑制弥散的大B细胞淋巴瘤细胞体外和体内生长
bcl6介导B细胞淋巴瘤细胞的存活率和细胞周期进程37。我们确定WK500B是否使用流式细胞术会影响DLBCL细胞周期的进程和细胞凋亡。结果（图3d，e）表明WK500B在S期诱导了明显的细胞周期停滞，并以2.5、5.0和10 µm的剂量引起剂量依赖性凋亡的诱导。阳性对照FX1不会在相同浓度下诱导细胞凋亡或细胞周期停滞（数据未显示）。总的来说，这些结果表明WK500B在体外诱导了DLBCL的死亡。3.4。WK500B表现出有利的药代动力学，并消除了体内生发中心的形成。
对CLC-2氯化物通道的有效抑制剂的开发和验证
clc-2是一种电压门控通道，在哺乳动物组织中广泛表达。在中枢神经系统中，神经元和神经胶质中的CLC-2呈现。研究中枢神经系统中该渠道如何为正常和病理生理功能提供贡献，这引发了尚未解决的问题，部分原因是缺乏适应CLC-2活性的精确药理工具。在此，我们描述了AK-42的发育和选择，这是一种具有纳摩尔效力的Clc-2的特定小分子抑制剂（IC 50 = 17±1 nm）。AK-42在CLC-1（最接近的CLC-2 HOMolog）上显示出未经表述的选择性（> 1,000倍），并且对在脑组织中表达的61个常见通道，受体和转运蛋白的面板没有脱靶参与。通过诱变和动力学研究验证的计算对接表明AK-42与通道孔上方的细胞外前庭结合。在小鼠CA1海马锥体神经元的电生理记录中，AK-42急性和可逆地抑制Clc-2电流；对从CLC-2基因敲除小鼠采取的脑切片的影响没有影响。这些恢复将AK-42建立为研究CLC-2神经生理学的强大工具。
o r i g i n a l r e s e a r c h pH敏感的前药纳米载体，基于二杀蛋白用于阿霉素递送以有效抑制肿瘤转移
背景：转移是癌症治疗中最大的障碍之一，是肿瘤恶化和复发的主要原因。抗碎裂症被认为是临床癌症管理的可行策略。众所周知，二硫代蛋白可以抑制肿瘤转移和阿霉素（DOX）可以诱导肿瘤凋亡。但是，他们的有效交付仍然具有挑战性。目的：为了解决这些问题，开发了一种基于Diosgenin纳米颗粒（NPS）平台的新型pH敏感聚合物 - 果实，以提高DOX递送（DOX/NP）的效率（DOX/NP），用于皮肤黑色素瘤的协同治疗，是皮肤癌的最致命的皮肤癌，具有高度的疾病，早期的转移性，早期的转移和高年级的皮肤癌。方法和结果：DOX/NP对肿瘤增殖和迁移的抑制作用优于NP或游离DOX的抑制作用。更重要的是，Dox/NP可以将线粒体相关的转移和凋亡与携带者的独特内在化途径相结合。此外，与游离DOX相比，生物分布实验证明，DOX/NP可以通过增强渗透和保留效应（EPR）效应在肿瘤部位有效地积累。重要的是，来自体内实验的数据表明，没有心脏毒性的DOX/NP通过发挥协同治疗效应，通过诱导凋亡降低肿瘤的体积和体重来显着抑制肿瘤转移。结论：基于两种不同功能剂的建立，具有令人满意的药物特征的纳米载体DOX/NP是一种有希望的策略，可以增强癌症治疗的效果。关键字：抗碎裂性，抗肿瘤，自组装，代码供应，阿霉素
针对嵌合G250的新型DNA疫苗可有效抑制体内肿瘤
摘要。– 目的：开发一种基于G250抗原的DNA疫苗进行肿瘤免疫治疗的有效方法，并研究其对肾细胞癌小鼠的抗肿瘤反应。材料与方法：通过PCR制备人、猴和小鼠的G250。通过整合三个物种的不同基因片段获得异源嵌合G250基因。然后将嵌合G250插入真核表达质粒pVAX1-IRES-GM/B7，获得可同时表达嵌合G250抗原和免疫佐剂的DNA疫苗（命名为pVAX1-tG250-GM/B7）。通过转染Cos7细胞，使用流式细胞术和免疫荧光分析检测嵌合G250抗原的表达。体内免疫应答及抗肿瘤保护作用评价。结果：经PCR及基因测序鉴定，重组质粒DNA疫苗构建成功，嵌合G250抗原在Cos7细胞中得到良好表达，ELISPOT及ELISA检测发现pVAX1-tG250-GM／B7能引起强烈的免疫应答，接种pVAX1-tG250-GM／B7、balb／c小鼠肿瘤抑制明显，且生存时间较对照组延长。结论：本实验结果表明，基于异源嵌合抗原的DNA疫苗能在体内产生有效的抗肿瘤作用，是一种很有前途的肿瘤免疫治疗策略。
DLL3 靶向双特异性抗体与 PD-1 抑制剂联合使用可有效抑制小细胞肺癌生长
摘要背景小细胞肺癌 (SCLC) 占肺癌的 15%，这种恶性肿瘤的主要治疗方法是化疗和放疗。Delta-like 3 (DLL3) 是 SCLC 免疫治疗的一个有吸引力的靶点，因为它的表达高度局限于 SCLC，在正常成人组织中几乎不可见。在当前的研究中，我们旨在探索通过 T 细胞的参与对 DLL3 靶向 SCLC 免疫治疗的疗效。方法作为概念验证，我们构建了 DLL3 靶向双特异性抗体和嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞。评估了这些治疗单独或与程序性死亡-1 (PD-1) 抑制抗体联合使用的体外和体内肿瘤抑制活性。结果体外研究表明，DLL3 双特异性抗体和 CAR-T 均能有效杀死 DLL3 阳性癌细胞，包括天然 SCLC 细胞系 H446、H196、H82 和强制过表达 DLL3 的人工 A431 细胞。异种移植小鼠模型的体内研究表明，双特异性抗体和 CAR-T 均能抑制肿瘤生长，而与 PD-1 抑制抗体的联合治疗可显著提高 DLL3 双特异性抗体的疗效，但不能提高 CAR-T 细胞的疗效。结论我们的结果表明，DLL3 靶向双特异性抗体加 PD-1 抑制可有效控制 SCLC 生长。