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CRIPSR 案例系统：细菌毒力、基因组编辑和抗菌素耐药性中的生物学作用
摘要 | 本综述旨在研究 CRISPR Cas 系统及其在基因组编辑、细菌毒力和抗生素耐药性中的作用。CRISPR Cas 系统是原核生物（细菌和古细菌）免疫系统的一个组成部分，可提供针对病毒感染的保护。当细菌识别其内部的病毒 DNA 时，细菌会将病毒 DNA 的小片段整合到其基因组中称为 CRISPR 基因座的特定位点。在 CRISPR 基因座插入病毒 DNA 可以通过序列特异性适应性免疫机制记住、诊断和清除病毒感染。CRISPR Cas 系统可持续对抗病毒基因组中发生的突变，帮助病毒逃脱基于细菌 CRISPR Cas 的免疫系统。CRISPR Cas 系统是原核微生物的分子机制。它作为细菌对抗噬菌体、质粒和外来基因组元素的天然适应性免疫系统。大多数原核生物使用其 CRIPR Cas 系统来增强其细胞膜的完整性，从而抑制抗菌剂从宿主体渗透到细菌细胞。 CRISPR Cas 系统还可以通过抑制细菌免疫受体（例如 TLR）的活性来帮助细菌逃避宿主免疫系统。CRISPR Cas 系统还可以帮助细菌附着在宿主体内并在宿主体内复制。它可以使致病细菌产生抗生素耐药性，增强其致病性并能在宿主体内存活。
TGF-β在癌症中的治疗靶向 取得成功的靶向：通过机械早期临床药理学研究证明概念概念，用于神经退行性疾病的疾病调整 基于细胞的示踪剂作为图像引导手术的特洛伊木马 引用Beatakker，C。W. J.（1991）。量子点电导中库仑阻滞振荡的理论。取自https://hdl.handle.ne 引用Stamatiadis，P.，Boel，A.，Cosemans，G.，Popovic，M.，Bekaert，B.，Guggilla，R.，…Heindryckx，B。（2021）。小鼠和H 的比较分析 术前MRI脑表型与老年人的术后del妄有关 新疗法时代未知原发性转移性黑色素瘤患者的临床结果 TGF-β介导的内皮向间质转变（... ） 机器学习预测精神病学治疗结果的希望 抗生素耐药性，药物靶标，细菌致病性和毒力以及抗生素获取和负担能力对新生儿败血症的结局的影响：一种国际微生物学和药物评估前瞻性预期（Barnards）
癌症可能会通过将肿瘤微环境重新向免疫抑制状态重新布线来逃避宿主免疫系统的消除。 转化生长因子-β（TGF-β）是一种分泌的多功能细胞因子，强烈调节免疫细胞的活性，而同时可以促进癌细胞侵袭和诸如癌症相关成纤维细胞的出现等恶性特征。 tgf-β在癌症中表现出良好的表达，并且最常见的是与临床不良结局相关的丰度。 免疫治疗策略，尤其是T细胞检查点阻滞疗法，到目前为止，仅在少数癌症患者中产生临床益处。 TGF-β活性的抑制是提高T细胞检查点阻断疗法疗效的一种有前途的方法。 在这篇综述中，我们简要概述了TGF-β在生理和恶性环境中的免疫调节功能。 然后，我们旨在考虑TGF-β的治疗靶向如何导致最先进的免疫疗法的扩展适用性和成功。癌症可能会通过将肿瘤微环境重新向免疫抑制状态重新布线来逃避宿主免疫系统的消除。转化生长因子-β（TGF-β）是一种分泌的多功能细胞因子，强烈调节免疫细胞的活性，而同时可以促进癌细胞侵袭和诸如癌症相关成纤维细胞的出现等恶性特征。tgf-β在癌症中表现出良好的表达，并且最常见的是与临床不良结局相关的丰度。免疫治疗策略，尤其是T细胞检查点阻滞疗法，到目前为止，仅在少数癌症患者中产生临床益处。TGF-β活性的抑制是提高T细胞检查点阻断疗法疗效的一种有前途的方法。在这篇综述中，我们简要概述了TGF-β在生理和恶性环境中的免疫调节功能。然后，我们旨在考虑TGF-β的治疗靶向如何导致最先进的免疫疗法的扩展适用性和成功。
探索氨基酸和肽转运蛋白作为葡萄球菌中毒力和抗生素耐药性的治疗靶标
氨基酸对于维持细胞完整性和代谢稳态至关重要。除了蛋白质合成之外，氨基酸也是核苷酸，脂质和细胞壁成分生物合成的前体。s。金黄色葡萄球菌可以合成许多此类氨基酸，但通常会从外部环境中转移到细胞中[2]。有限的葡萄糖可用性（例如，脓肿中）代表了一个环境，其中肽或氨基酸的分解代谢对金黄色葡萄球菌的生长很重要[3]。生物启动分析揭示了启用s的几种途径。金黄色葡萄球菌可分解多种氨基酸，进而可以生成关键的中央代谢中间体，例如丙酮酸，草乙酸和2-氧化甲酸酯。反映了氨基酸在代谢中的重要性，s。金黄色葡萄球菌具有多种寡肽磁盘，游离氨基酸转运蛋白和蛋白酶以降解宿主蛋白。分析64 s。金黄色葡萄球菌菌株表明，氨基酸代谢基因与pangenome分别相关[4]，表明靶向与核心氨基酸代谢相关的转运蛋白可能具有针对多样化S的更广泛的治疗潜力。金黄色葡萄球菌分离。氨基酸，肽，渗透剂和核苷摄取系统的多样性和冗余也带来了重大挑战。在USA300_FPR3757基因组中至少有292个基因，预计将编码膜转运蛋白，其中120个似乎与氨基酸，渗透剂或核苷转运有关。从历史上看，细菌膜转运的研究生物信息学工具通常有助于识别和预测固定转运蛋白的功能，但是需要实验性工作来验证按测量值运输的底物及其生理角色。
毒力表型是由病原体倍性和遗传背景相互作用产生的
图 1 白色念珠菌遗传背景对健康宿主适应性有不同的影响。 （a）未感染（仅暴露于大肠杆菌食物源，灰色）或感染不同白色念珠菌菌株（图例中所示）的健康野生型线虫宿主种群的生存曲线。误差线表示±SE。每个处理中分析的宿主数量（n）如表 S1 所示。使用生存曲线的成对比较和 Log-rank（Mantel-Cox）检验来检验统计学显着性。星号表示与未感染对照相比具有统计学显着性（* 表示 p < .05；**** 表示 p < .0001）。具有相同字母的白色念珠菌处理没有显著差异，而具有不同字母的处理在统计学上存在差异。 (b) 宿主谱系生长的箱线图，以 7 天内产生的单个创始宿主的 F1 和 F2 后代的总种群大小表示。方框表示 25 到 75 分位数，平均值表示为一条线。误差线是标准化的数据范围，圆圈表示异常值。未感染对照处理的平均值和 95% 置信区间分别用灰色虚线和阴影灰色方框表示。使用单因素方差分析检验统计显著性。星号表示与未感染对照相比的统计差异（* 表示 p < .05；*** 表示 p < .001）。事后 Dunn 多重比较检验表明，字母相同的白色念珠菌处理没有显著差异，而字母不同的处理有统计学差异。 （c）感染白色念珠菌的宿主成年期第 1-3 天（正常繁殖时间）产生的（d）宿主幼虫总数和宿主幼虫百分比。数据和统计分析与（b）相同。（e）二倍体（dip）和四倍体（tet）白色念珠菌菌株在第 7 天的宿主存活率（彩色符号表示特定的白色念珠菌遗传背景）。使用 Wilcoxon 配对符号秩检验检验统计学意义，并标明 p 值。（f）感染白色念珠菌二倍体和四倍体菌株的宿主的谱系生长、（g）幼虫数量和（h）繁殖时间。数据和统计分析与（e）相同
鼠李糖乳杆菌无细胞提取物靶向白色念珠菌的毒力和抗真菌药物耐药性
完整作者名单： Dube, Yvonne；威特沃特斯兰德健康科学 Khan, Amber；威特沃特斯兰德健康科学，内科 Marimani, Musa；威特沃特斯兰德健康科学 Ahmad, Aijaz；威特沃特斯兰德大学，临床微生物学和传染病；国家卫生实验室服务，感染控制部门
用于检测细胞内病原体毒力基因的多重 CRISPR 干扰工具
在没有靶标切割的情况下，催化失活的 dCas9 通过在空间上阻止 CRISPR (cr)RNA 指向的给定基因上的 RNA 聚合酶活性来施加转录基因抑制。这种基因沉默技术称为 CRISPR 干扰 (CRISPRi)，已用于各种细菌物种以检测基因，主要是单独或成对检测。在这里，我们在病原体 Legionella pneumophila 中开发了一个多路复用 CRISPRi 平台，能够同时沉默多达十个基因。通过将强进行性启动子与重复/间隔序列上游的 boxA 元素相结合，克服了 Rho 依赖性转录终止对前体 crRNA 表达的限制。使用针对毒力蛋白编码基因的 crRNA，我们证明 CRISPRi 不仅在无菌培养基中生长期间完全发挥作用，而且在巨噬细胞感染期间也完全发挥作用，并且 CRISPRi 的基因耗竭完全重现了缺失菌株的生长缺陷。重要的是，通过改变重复/间隔序列中 crRNA 编码间隔序列的位置，我们的平台实现了目标的逐渐消耗，这反映在表型的严重性上。因此，多重 CRISPRi 有望用于大量探测大量基因，以破译 L. pneumophila 和其他细菌病原体的毒力策略。
