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靶向基因插入，恢复气道上皮细胞中的 CFTR 功能
囊性纤维化 (CF) 是由分布在 CFTR 基因位点约 25 万个碱基对上的多种突变引起的，其中至少有 382 个是致病突变 (CFTR2.org)。尽管现在有多种编辑工具可用于校正单个突变，但可以强烈支持一种更通用的基因插入方法，原则上能够校正几乎所有的 CFTR 突变。如果这种方法能够有效校正气道上皮的相关干细胞，那么它就有可能为肺部提供终身校正。在本文中，我们重点介绍了将基因有效插入气道上皮干细胞的几个要求。此外，我们重点关注转基因构建体和内源性 CFTR 位点的特定特征，这些特征会影响插入的基因序列是否会在气道上皮中产生强大且生理相关的 CFTR 功能水平。最后，我们考虑如何将体外基因插入方法应用于直接体内编辑。
病毒组装抑制剂阻止气道上皮细胞中的SARS-COV-2复制
SARS-COV-2逃避疫苗和治疗剂的持续进化强调了对具有高遗传障碍的创新疗法的需求。因此，在SARS-COV-2病毒生命周期中识别新的药理学靶标有明显的兴趣。通过无细胞的蛋白质合成和组装筛选鉴定出的小分子PAV-104最近以某种方式针对病毒组装来靶向宿主蛋白质组装机械。在这项研究中，我们研究了PAV-104抑制人类气道上皮细胞中SARS-COV-2复制的能力（AEC）。我们表明，在永生的AEC中，PAV-104抑制了> 99％的SARS-COV-2变体的感染，而在空气界面（ALI）中培养的原代AEC中，代表体内的肺微环境。我们的数据表明，PAV-104抑制SARS-COV-2的产生，而不会影响病毒入口，mRNA转录或蛋白质合成。PAV-104与SARS-COV-2 Nucleocapsid（N）相互作用，并干扰其寡聚化，阻止粒子组装。转录组分析表明，PAV-104逆转了I型干扰素反应的SARS-COV-2诱导以及已知支持冠状病毒复制的核蛋白信号传导途径的成熟。我们的发现表明PAV-104是Covid-19的有前途的治疗候选者，其作用机制与现有的临床管理方法不同。
脑干DBH+神经元控制过敏原诱导的气道高反应性
摘要：越来越多的环境问题以及采用循环经济的需求突出了废物载体对资源回收的重要性。微生物联盟的生物技术在生物量的生物量中取得了重大发展，这些资源是废物生物量的宝贵资源，这些资源是石化衍生产品的合适替代品。这些基于微生物财团的过程是在自上而下或自下而上的工程方法之后设计的。自上而下的方法是一种经典的方法，它使用环境变量有选择地引导现有的微生物联盟以实现目标功能。虽然高通量测序使微生物群落的表征能够实现，但主要的挑战是将复杂的微生物相互作用解散并相应地操纵结构和功能。自下而上的方法使用了代谢途径的先前知识，并使用联盟合作伙伴之间的可能相互作用来设计和工程师合成微生物联盟。该策略对目标生物程序的财团的组成和功能提供了一定的控制，但是Challenges仍处于最佳装配方法和长期稳定性中。在这篇综述中，我们介绍了使用自上而下和自下而上的微生物组工程方法进一步改进的进步，挑战和机会。作为底层的方法是一个新的浪费式概念，本评论探讨了合成微生物联盟的组装和设计，以优化微生物联盟的生态工程原理以及有效的Con- Cons-Deption的代谢工程方法。还集成了自上而下的方法和自下而上的方法，以及代谢建模的发展，以预测和优化伴侣功能。一句话摘要：这篇评论突出了微生物联盟驱动的废物价值通过自上而下和自下而上的设计方法进行生物制造，并描述了策略，工具和未探索的机会，以优化此类财团的设计和稳定性。
气道菌群干扰肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌感染
•肺炎链球菌在全球范围内的鼻咽度占5-70％，是下气道感染的重要前体。•S。肺炎是5岁以下儿童的主要感染原因，是社区获得性细菌性肺炎的最常见原因。•当前的肺炎球菌疫苗靶向多达23种肺炎链球菌的血清型，但是，循环中有100多种血清型，并且在覆盖的血清型中只有60-70％的有效性，这仅提供部分保护。•金黄色葡萄球菌渐近地定居于20-30％的人口的前鼻孔，并与远处感染的风险增加，包括皮肤和软组织感染，心内膜炎，菌血症和肺炎。•目前没有用于金黄色葡萄球菌的疫苗，预防策略仅限于卫生和接触预防。•corynebacterium是气道中的共生细菌，与减少的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌定殖以及促进更稳定的气道微生物组相关。•在这里，我们调查了Corynebacterium菌落化作为针对病原体感染的预防策略的潜力。
穿梭肽在体内将碱基编辑器 RNP 递送至恒河猴气道上皮细胞
我们在此报告了首次证明穿梭肽在恒河猴模型中将蛋白质和 ABE8e-Cas9 RNP 递送至呼吸道上皮的转化潜力。在单次气雾剂给药后，我们成功地将荧光标记的蛋白质货物递送至大气道和小气道的上皮细胞以及一些肺泡上皮。使用 S315 穿梭肽进行 ABE8e-Cas9 RNP 递送，我们在使用支气管刷回收的细胞中实现了 CCR5 基因座的显著 A 到 G 编辑。从气管和近端气道收获的上皮中 CCR5 位点的编辑效率达到 5.3%。在具有 R553X 突变的人类 CF 气道上皮中应用这种递送方法实现了类似的编辑水平并赋予 CFTR 功能的部分恢复。
新型假单胞菌产物在体外刺激气道上皮细胞中的白介素-8
由于在囊性纤维化患者的痰中发现了高浓度的IL-8，因此我们假设铜绿假单胞菌（PA）诱导呼吸道上层细胞和单核细胞中IL-8的产生。因此，我们与人类转化的支气管上皮细胞（16-HBE）或单核细胞一起孵育了PA培养物的植物。已与PA超代孵育6小时的16-HBE细胞的培养物具有趋化活性，该抗体受到对人IL-8的抗体的抑制。PA上清液诱导原代支气管上皮细胞，16-HBE细胞和单核细胞产生IL-8。与PA上清液孵育后，16-HBE细胞显示IL-8基因表达水平显着升高。负责IL-8生产的PA产品抵抗冻结，沸腾和蛋白水解。该产品不可提取脂质，并且存在于1 kD滤液中。我们得出的结论是，PA的小分子质量产物刺激了16-HBE细胞和单核细胞的IL-8产生，并且在Expo-DA后16-HBE产生的趋化活性主要归因于IL-8。（J.Clin。投资。1994。93：26-32。）关键词：上皮 - 细胞因子表达 - 囊性纤维化 *内毒素 *趋化性