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CellPore™未活化的人类PAN T细胞基因编辑方案
The purchase of a CellPore™ Transfection System, CellPore™ Delivery Cartridges, and associated reagents (“CellPore™ Products”) conveys to the purchaser a limited, non-exclusive, non-transferable license to use CellPore™ Products, in accordance with STEMCELL”s Terms and Conditions of Sale (www.stemcell.com/terms-and-conditions-general) and all applicable laws and法规，仅针对仅研究使用的应用程序（应用程序不包括任何商业应用或任何治疗性，预防性，诊断应用，以及从其中或从中开发的任何产品的任何开发和/或商业化）STEMCELL或其许可人（S）除本文明确授予的许可权外没有其他许可权，除了此类有限的许可权，所有其他知识产权和所有其他知识产权和专有权利是CellPore™产品中的所有其他许可权，也应仍然是Stemcell及其许可人的独家财产。CellPore™产品的购买者同意防止未经授权使用，访问，复制或披露CellPore™产品中任何知识产权。购买者不得也不得允许任何人复制，创建任何衍生作品，反向工程，拆卸，编译或改进CellPore™产品。所有数据，信息和结果（在不构成CellPore™产品的改进的范围内）输入，存储，编译，生成和/或由CellPore™产品的购买者使用CellPore™产品进行了分析。CellPore™产品的用户和购买者特此授予Stemcell独家所有权以及购买者或用户对CellPore™产品进行的所有权利，所有权和兴趣以及对任何改进的任何改进，包括购买者或用户的任何改进（包括与Cellpore™产品直接相关的知识产权的任何改进），并提供了这些改进者，并提供了有限的改进者，该改进使您不利地提供了限制的人，该改进是有限的。内部非商业研究使用，只有该协议只有该协议符合本协议。
RAS（ON）G12C选择性和多... 的组合 rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT 双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1 RMC-6236的初步临床活性，一种一类，RAS选择性，三重复合物RAS RAS多（ON）抑制剂的临床活性
n = 3-15 rmc-6291以100或200＃mg/kg po qd的剂量； RMC-6236在从左到右的每种治疗中的25 mg/kg PO QD异种移植物均应：NCI-H2122，CTG-2026，CTG-2536，NCI-H2030，LXFA-1335，LUN055，LUN055，CTG-2579，CTG-2579和LUN092 *** p <0.000; **** p <0.0001通过对数秩检验，用于在km Analysis上的指定比较
光活化的Xanthone（PAX）染料可实现定量，双色和活细胞MINFLUX纳米镜
单分子定位概念minflux引发了对流体浮动器的特征的重新评估，以实现纳米尺度分辨率。minflux纳米镜检查受益于时间控制的荧光（“ on”/“ o实易”）的照片处理。与不可逆的切换行为结合在一起，预计本地化过程将简单地转化为高度效率和定量数据分析。最近报道的光活性黄酮（PAX）染料的电势被认为扩展了Minflux所用的分子开关列表，其561 nm激发量超过了荧光蛋白mmaple。通过分析内源标记的核孔复合物的有效标记效率，在定量比较了PAX 560，PAX + 560和MMAPLE的MINFLUX定位成功率。PAX染料被证明优于mmaple，并且与通常用于单分子定位显微镜的最佳可逆分子开关相提并论。此外，引入了理性设计的PAX 595，用于补充基于光谱分类的双色561 nm minflux成像，以及在快速实时的cell Minflux Imflux Imflux Imflux Imflux Imaging中展示了基于光谱分类的PAX分类和pax光化的确定性，不可逆性和不依赖性的pax光化性质。PAX染料满足了Minflux对每个标签位置的强大读数的需求，并填充了专用于561 nm Minflux成像的可靠的流体团。
利用内皮唾液酸蛋白 (...) 针对活化的微环境
摘要 背景 由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原，以及免疫抑制和促纤维化肿瘤微环境阻碍了 CAR-T 细胞的浸润、活性和持久性，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞靶向实体癌的应用受到限制。我们假设，靶向由肿瘤相关周细胞和血管周围癌症相关成纤维细胞强烈表达的内皮唾液酸蛋白 (CD248) 受体将避免这些挑战，并为 CAR-T 细胞疗法提供令人兴奋的抗原，因为靶细胞与肿瘤血管距离很近，正常组织中内皮唾液酸蛋白表达有限，并且内皮唾液酸蛋白敲除小鼠缺乏表型。方法我们从三种免疫活性小鼠品系 BALB/c、FVB/N 和 C57BL/6 中生成了内皮唾液酸蛋白靶向的 E3K CAR-T 细胞。评估了 E3K CAR-T 细胞组成（CD4 + / CD8 + 比例）、体外对内皮唾液酸 + 和内皮唾液酸 – 细胞的活性，以及在同源肿瘤模型以及未接受肿瘤治疗的健康和受伤小鼠和携带肿瘤的内皮唾液酸基因敲除小鼠中的体内扩增和活性。结果 E3K CAR-T 细胞在体外对小鼠和人类内皮唾液酸 + 细胞均有活性，但对内皮唾液酸 – 细胞无活性。过继转移的 E3K CAR-T 细胞在内皮唾液酸基因敲除小鼠、未接受肿瘤治疗的内皮唾液酸野生型小鼠或伤口愈合模型中均无活性，表明不存在脱靶和在靶/脱肿瘤活性。相比之下，将 E3K CAR-T 细胞过继转移到携带同基因乳腺癌或肺癌系的 BALB/c、FVB/N 或 C57BL/6 小鼠体内，会耗尽肿瘤基质中的靶细胞，导致肿瘤坏死增加、肿瘤生长减缓和转移性生长显著受损。结论这些数据共同强调了内皮唾液酸蛋白是 CAR-T 细胞疗法的可行抗原，并且靶向与肿瘤血管密切相关的基质细胞可避免 CAR-T 细胞不得不在严酷的免疫抑制肿瘤微环境中生存。此外，E3K CAR-T 细胞识别和靶向小鼠和人内皮唾液酸蛋白 + 细胞的能力使人性化和优化的 E3K CAR 成为适用于多种实体瘤类型临床开发的有希望的候选药物。
使用数据搜索特定靶标的肽粘合剂 - 1标题：来自... 的生成全脑动力学模型 一种新型的人类多能干细胞基因激活系统将IGFBP2鉴定为造血祖细胞生产的介体，体外 用生成人工智能解锁从头抗体设计 活化的植物NRC4免疫受体形成六聚体抵抗 异常的非典型NF-κB信号传导重新编程表观基因组景观，以驱动多发性骨髓瘤的致癌转录组 雄性大鼠的可卡因敏化需要激活雌激素受体 上下文样本：通过样本和相关元数据收集支持欧洲生物多样性的参考基因组
在大约1.4亿31蛋白序列上预估计的生成蛋白语言模型在方向上进行了微调，以生成具有所需32个特性和结合特异性的肽。随后的多级结构屏幕 - 33 ins-33将肽候选肽的合成分布空间定期降低至34个识别真实的高质量样品，即在Sil-35 ICO阶段处于潜在的肽粘合剂。与分子动力学模拟配对，需要在湿lab实验中验证的候选36的数量从超过37220万降至16。这些电势粘合剂的特征是增强的酵母38显示器，以确定表达水平和与目标的结合亲和力。39个结果表明，只有十几个候选者需要表征以获得40种具有理想结合强度和结合特异性的肽粘合剂。总体而言，这项41个工作基于生成的42 ne-Guage模型实现了高效且低成本的肽设计，从而将从头蛋白设计的速度提高到了前所未有的43级。提议的管道是可自定义的，即适合于仅修饰的44个多个蛋白质家族的快速设计。45
活化的植物NRC4免疫受体形成六聚体抵抗
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年1月9日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.09.574787 doi：biorxiv preprint
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），
双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1
a包括痤疮皮肤炎，皮疹大绝语，皮疹，皮疹脓疱，红斑，皮疹红斑的首选术语；同一患者可能发生了多种类型的皮疹。 b减少剂量的最常见原因是皮疹。 C导致降低的3级TRAES是皮疹（n = 4），包括一名因皮疹和食欲减少而降低剂量的患者和口腔炎（n = 1）； D在80 mg剂量水平的患者中，有一个4级TRAE发生在浸润性肿瘤部位的80 mg剂量水平，在治疗时大小降低。alt，丙氨酸转氨酶； AST，天冬氨酸氨基转移酶； TRAE，与治疗相关的不良事件。
正常细胞中癌基活化的基因组异常的机制...
作者：Taichi Igarashi，Marianne Mazevet，Takaaki Yasuhara，Kiyoshi Yano，Akifumi Mochizuki，
羧酸定向 γ-内酯化未活化的... - IRIS
摘要：能够选择性地功能化强脂肪族 C-H 键的反应开辟了新的合成途径，可以快速增加分子复杂性并扩大化学空间。特别有价值的是可以通过催化剂控制将位点选择性导向特定 C-H 键的反应。本文我们描述了羧酸底物中未活化一级 C-H 键的催化位点和立体选择性 γ-内酯化。该系统依赖于手性 Mn 催化剂，该催化剂通过羧酸盐与金属中心结合，活化过氧化氢水溶液以在温和条件下促进分子内内酯化。该系统表现出高位点选择性，即使在 α- 和 β- 碳上存在本质上较弱且先验更具反应性的二级和三级键的情况下，也能氧化未活化的一级 γ-C-H 键。对于带有非等效 γ-C-H 键的底物，已经揭示了控制位点选择性的因素。最值得注意的是，通过操纵催化剂的绝对手性，可以以前所未有的非对映选择性实现刚性环状和双环羧酸的双二甲基结构单元中甲基基团的 γ -内酯化。这种控制已成功应用于樟脑酸、樟脑酸、酮庚酸和异酮庚酸等天然产物的后期内酯化。DFT 分析指出，反弹型机理是由分子内 1,7-HAT 从结合底物的一级 γ -C − H 键到高反应性的 Mn IV -氧自由基中间体引发的，从而传递碳自由基，该碳自由基通过羧酸盐转移迅速内酯化。分子内动力学氘同位素效应和 18 O 标记实验为这种机理图景提供了强有力的支持。■ 简介