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阿尔茨海默氏病的免疫激活
阿尔茨海默氏病（AD）是最常见的神经退行性疾病，如果没有有效的治疗方法，其医疗，社会和经济负担预计将大大增加。AD在历史上以淀粉样β（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结为特征，但在过去的25年中，慢性免疫激活被确定为有助于AD发病机理的重要因素。在本文中，我们在理解AD开发中的重要性方面概述了最新和重要的进步。我们描述了脑居民巨噬细胞（小胶质细胞）如何能够检测到β物种并被激活，以及在AD病原发生中激活的小胶质细胞的后果。我们讨论了AD中小胶质细胞的转录变化，它们在人类中的独特异质性以及研究人类小胶质细胞的新兴策略。最后，我们暴露了β和小胶质细胞，外周信号和不同细胞类型在免疫激活中的作用。
利用机器智能揭示阿尔茨海默病......
阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症，占痴呆病例的 60-70% [ 1 ]。这种神经退行性疾病的特征是神经元细胞损伤以及伴随的认知和功能衰退，主要影响老年人，其中三分之二为女性，并且随着人口老龄化，患病率预计会持续上升 [ 2- 4 ]。目前尚无明确的治疗方法来预防或减缓这种使人衰弱的疾病的进展。旨在改善疾病的研究工作集中于淀粉样蛋白和 tau 通路，因为它们是 AD 病理的重要因素，因为过量 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽沉积和过度磷酸化的 tau 蛋白会导致 DNA 和 RNA 损伤 [ 5- 7 ]。然而，目前临床批准的 AD 药物都不是疾病改善疗法 (DMT)，而是广泛针对 AD 症状 [ 8 ]。尽管目前有超过 100 种 AD 治疗药物，但美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的最后一种 AD 药物是 2003 年上市的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体 AD 拮抗剂美金刚[9,10]。虽然中国 FDA 最近批准了甘露聚糖 (GV-971) 的临床使用，但国际药物试验正在进行中，以确认结果并验证其在中国境外的使用（NCT03715114、NCT02986529、NCT02293915）[11]。由于我们对 AD 病因的理解存在差距，以及导致疾病异质性的基因组和环境因素之间复杂的相互作用，因此有必要采取多模式方法实现精准医疗。
阿尔茨海默病药物研发前景
摘要背景：阿尔茨海默病 (AD) 是一种导致痴呆的严重神经退行性疾病。过去 15 年来，该领域取得了重大进展。AD 诊断已从基于体征和症状的综合征转变为基于疾病病理特征的生物标志物构造：淀粉样蛋白 β 沉积、病理性 tau 和神经退行性。散发性 AD 的许多遗传风险因素已被确定，为进一步了解该疾病的分子基础提供了帮助。然而，在过去的二十年里，AD 药物开发已被证明特别具有挑战性。在这里，我们提供了 AD 药物开发前景的独特概述。通过比较临床前和临床药物开发流程，我们旨在描述临床前和临床开发中靶标类别和治疗方式的趋势和差异。方法：我们分析了制药行业 AD 临床前开发药物的专有和公共数据库和公司网站以及 AD 临床开发药物的主要临床试验注册中心。药物按靶点类别和治疗方式分类。结果：我们发现，与临床阶段干预相比，针对与散发性 AD 遗传风险变异相关的分子通路的临床前干预比例更高。这些包括载脂蛋白 E (ApoE) 和脂质、溶酶体/内体靶点和蛋白质稳态。此外，我们观察到一种趋势，表明针对这些新靶点开发了更传统的治疗方式，而针对更传统的靶点（如淀粉样蛋白 β 和 tau）开发了更新颖的治疗方式（如基因疗法和酶疗法）。有趣的是，临床前开发中针对淀粉样蛋白 β 的靶向疗法的百分比（19.2%）甚至高于临床开发中的比例（10.7%），这表明远离针对淀粉样蛋白 β 的干预措施的多样化尚未实现。炎症是临床前和临床开发中第二受欢迎的靶点类别。结论：我们的观察表明，AD 药物开发渠道在靶点和治疗方式方面正在多样化，而针对淀粉样蛋白的疗法仍然是一个突出的发展途径。为了进一步推进 AD 药物开发，需要针对与 AD 遗传风险因素相关的疾病机制的新型伴随诊断，既可用于患者分层，也可用于临床试验中治疗效果的评估。关键词：阿尔茨海默病、药物开发、药物靶点、治疗
CRISPR/Cas9在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、不可逆的神经退行性疾病，临床特征为认知障碍、行为异常和社交障碍，其与过量的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积以及其他多种错误折叠的蛋白质、过度磷酸化的tau蛋白聚集体形成的神经纤维缠结以及神经元线粒体损伤导致神经元丢失密切相关。目前，对AD病理机制的研究已超过几十年，但仍未开发出针对这种复杂疾病的有效治疗方法，现有的治疗策略极其不稳定，从而导致AD患者不可逆的进行性认知下降。由于AD患者精神能力逐渐丧失，AD不仅给患者自身带来严重的身心痛苦，也给家庭和社会带来巨大的经济负担。因此，回顾基于基因编辑的精准医疗在新兴领域的进展至关重要。本文主要围绕CRISPR/Cas9技术在AD研究和基因治疗领域的应用进行综述，总结CRISPR/Cas9在AD模型构建、致病基因筛选、靶向治疗等方面的应用，最后对阻碍CRISPR/Cas9技术临床应用的一大挑战——递送系统的开发进行讨论。
深度学习治疗阿尔茨海默病
异常的 tau 内含物是阿尔茨海默病的标志，也是临床衰退的预测指标。有几种 tau PET 示踪剂可用于神经退行性疾病研究，为体内分子诊断开辟了途径。然而，很少有人获准用于临床。了解 PET 信号验证的神经生物学基础仍然存在问题，因为它需要 PET 和（免疫）组织学信号之间大规模的体素到体素相关性。整个人脑的维度很大，组织变形会影响配准，而处理 TB 级信息的计算要求阻碍了正确的验证。我们开发了一个计算管道，用于识别和分割十亿像素数字病理图像中的感兴趣粒子，以生成定量的 3D 密度图。针对免疫组织化学样本的拟议卷积神经网络 IHCNet 是该管道的核心。我们已成功使用三种磷酸化 tau 抗体（AT100、AT8 和 MC1）处理并免疫染色了来自两个完整人脑的 500 多张载玻片，这些载玻片包含数 TB 的图像。我们的人工神经网络从大脑图像中估计了 tau 的包含情况，其对 AT100、AT8 和 MC1 的 ROC AUC 分别为 0.87、0.85 和 0.91。自省研究进一步评估了我们训练的模型学习 tau 相关特征的能力。我们提出了一种端到端流程来创建 TB 级的 3D tau 包含密度图，并将其与 MRI 联合配准，以方便验证 PET 示踪剂。
阿尔茨海默氏症认知补助金 RFP
2020 年，美国有超过 1100 万家人和朋友为痴呆症患者提供了 153 亿小时的无偿护理，经济价值超过 2570 亿美元 [1]。全国范围内，大约有十分之三的痴呆症护理者推迟或没有采取措施来维护自己的健康，痴呆症护理者报告的健康状况也比其他护理者更差 [1]。2021 年，有 10.5 万名明尼苏达人报告说他们照顾过痴呆症患者，还有更多的家人和朋友为亲人提供护理，但不认为自己是护理者或不愿意使用这个词。与非护理者或患有其他疾病的成年人的护理者相比，自认为是痴呆症患者护理者的明尼苏达人更有可能报告有抑郁症病史和慢性病。每 10 名照顾痴呆症成年人的护理者中，就有三人报告说需要额外支持 [5]。
普福尔茨海姆大学的可持续发展
普福尔茨海姆大学将自己视为改变观点的场所。 “通过改变视角来领导”是他们的愿景。这一愿景体现在大学的使命宣言中，大学根据该使命宣言推行一种特殊的跨学科方法。根据这种方法，我们将以创新、负责任和全面的方式看待未来问题。可持续性和道德责任决定了演员和学生的思想和行动。在大学战略框架内，可持续性主题已成为重要的驱动力和实施载体。可持续发展的进步得益于不断改变的视角；反过来说，可持续性的视角又迫使人们改变观点。然而，可持续性和可持续发展也是有不同解释和定义的规范性概念。因此，普福尔茨海姆大学批判性地审视教学和研究中的多种方法。
普福尔茨海姆大学的Nachhaltigkeit（an）
普福尔茨海姆大学是 Perspektivenwechsels 的大学。 “Führend durch Perspektivenwechsel” ist dabei ihre Vision。 Diese Vision übersetzt sich in das Leitbild der Hochschule, wonach sie einen besonderen interdisziplinären Ansatz verfolgt. Nach diesem Ansatz werden Zukunftsfragen innovativ、verantwortlich 和 ganzheitlich betrachtet。 Dabei bestimmen Nachhaltigkeit 和 ethische Verantwortung das Denken und Handeln von Akteuren und Studierenden。我是大学战略的发起人，它是一个综合性的科学战略，它是一种特殊的特雷伯和交通运输工具。 Nachhaltigkeitsfortschritte werden möglich durch konsequenten Perspektivenwechsel； Brille der Nachhaltigkeit wiederum forciert ihrerseits einen Perspektivenwechsel。 Dabei sind Nachhaltigkeit 和 Nachhaltige Entwicklung aber auch 规范性概念，die unterschiedlich 解释和定义 werden。普福尔茨海姆高等学校在学习和研究批判中进行了阐述。
基于生物标志物的阿尔茨海默氏病
申请Joseph Therriault PhD 1.2，Suzanne Schindler MD PhD 3.4，GemmaSalvadóphD5，Tharick A. Pascal MD PhD 6，AndréaSessaBenedet PhD 7，Nicholas J. Ashton J. Ashton 7.8 Verberk PhD 11，Jacob Vogel PhD 5，Renaud La Joie PhD 12.13，Charlotte Teunissen MD 11，Gil D. Rabbiovici MD 12.13，Henrik Zetterberg MD PhD 7,14-14-14-18 19.20，Oskar Hansson医学博士5.21，Clifford R. Jack Jr. MD 22，Pedro Rosa-Neto MD PhD 1.2 1 1 1 1 1转化神经影像学实验室，麦吉尔衰老研究中心，阿尔茨海默氏症研究中心，阿尔茨海默氏症的迪斯梅萨斯研究学院，道格斯研究所L'ouest-de-de-de-de-montréal2神经病学和神经外科系，麦吉尔大学，加拿大QC蒙特利尔。3华盛顿大学医学院神经病学系，密苏里州圣路易斯，使用4个骑士阿尔茨海默氏病研究中心，华盛顿大学医学院，美国密苏里州，美国密苏里州。5临床记忆研究部门，临床科学系马尔默，伦敦隆德大学，瑞典。6匹兹堡大学匹兹堡大学精神病学系。 7神经科学与生理学研究所，瑞典哥德堡大学萨赫尔格伦斯卡学院，瑞典莫伦达尔大学8 NIHR生物医学研究中心，南伦敦和莫德斯利NHS NHS基金会，英国，英国，>>>>>6匹兹堡大学匹兹堡大学精神病学系。7神经科学与生理学研究所，瑞典哥德堡大学萨赫尔格伦斯卡学院，瑞典莫伦达尔大学8 NIHR生物医学研究中心，南伦敦和莫德斯利NHS NHS基金会，英国，英国，>>>>>
