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CB-103的第一阶段1-2A研究，一种口服蛋白...
这项首次人类研究（CB103-C-101）是一项多中心，开放标签，非随机，1-2A期研究的成人患者（PTS），具有晚期或转移性实体瘤的晚期或转移性固体肿瘤和血液学恶性肿瘤的CB-103，每天在28天的治疗环境中每天给药的CB-103。研究中有两个部分。剂量升级的1阶段部分的目标是确定MTD/RP2D和2A阶段以确定初步疗效。起始剂量是针对具有合理安全边缘的血浆暴露（每日AUC），并允许对药代动力学（PK）的可靠确定。在第1阶段中实现了用于剂量升级的自适应贝叶斯逻辑回归模型，以指导MTD/RP2D的确定。在第1（28天）的第1和第8天，在每个后期周期的第1和第15天的第1和1个样本的第1天（28天）的第1天和第8天进行完整的PK采样曲线。与Notch相关的PD和生物标志物探索性分析计划在肿瘤活检，毛囊和血液样本上。当前的管理时间表（每天一次）可以根据PK和安全性进行调整。至少3个合格的PT，无论Notch途径激活状态如何在第1阶段的每个剂量组中注册，而第2A阶段的PT将用于Notch途径遗传改变。第1阶段部分将遵循第2A阶段，以评估CB-103使用贝叶斯分层设计在不同指示的扩张臂中的初步疗效。入学1剂组开始于20dec17：7：7 pts的第一个PT（3，3，2，2个前列腺，1个乳房，1 CCC），具有2个筛查失败，1个因早期癌症进展而中断，而4个完成了DLT期（周期1）。一个ACC PT仍在接受稳定疾病的治疗> 15周，已达到第5周期。在1个剂量组中没有发生DLT，同类审查委员会（CRC）的安全审查没有显示安全性问题，CRC建议继续注册为每天每天口服一次30mg CB-103的2 ND剂量组。
SAJRS 2025 摘要书.pdf
摘要 9 OP01：通过小胶质细胞清除神经丝轻链以及小胶质细胞状态对生物标志物解释的影响（C Heiss、L Grötschel、E Rembeza、L Montoliu-Gaya、J Gentile、S Vallabh、E Minikel、H Zetterberg、S Fruhwürth）....................................................................................................................................... 10 OP02：揭示 CACNA1C 及其风险变异对双相情感障碍神经发育的影响（Melis Çelik、Mahnaz Nikpour、Bingqing He、Berta Marcó de La Cruz、Vika Telle、Parvaneh Nikpour、Lina Jonsson、Carl M. Sellgren、Mikael Landén、Erik Smedler）11 OP03：一种统治方式 商场？比较淀粉样蛋白、tau 和 FDG PET 对不同认知领域衰退的预测（S Karagianni、A Moscoso、M Schöll）12 OP04：单次或两次炎症损伤对小胶质细胞激活状态的差异和时间效应（Andrew S. Naylor、Christina Heiss、Henrik Zetterberg、Stefanie Fruhwürth）13 OP05：围产期接触表皮葡萄球菌是导致晚年自闭症的潜在因素（WK Chan、SMJ Shiadeh、S. Rasmusson、T. Chumak、C. Mallard 和 M. Ardalan）........................................................................................................................................................................................................ . . . . . . 14 OP06：BDC：推进微生物学方法及其临床和研究应用（E. Rudbeck、D. Schmidta、S. Thankaswamy Kosalaia、S. Abrahamssona、GP Di Santo Meztlera）. . . . . . . . . . . . . . . . . 15 OP07：利用金属蛋白酶进行子宫生物工程预处理支架：它会影响细胞相容性和免疫原性吗？ （De Miguel-Gómez L、Sehic E、Thorén E、Johannsson L、Hellström M、Brännström M）。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 16 OP08：频繁疼痛在患有注意力缺陷多动障碍 (SSB Berggren) 症状的 10-11 岁儿童中很常见。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 17 OP09：前列腺癌细胞外囊泡递送的 miRNA 可能智能地调控骨转移 ( Lijuan Yu, Roger Olofsson Bagge, Toshima Parris, Jiayun Liu, Xiaoke Hao, Lei Zheng ) ........................................................................................................................................................................................................ 18 OP10：平衡 KRAS 突变 III 期 NSCLC 患者的预后差异：将 durvalumab 添加到联合放化疗中可提高生存率（Ella A. Eklund、Mathilda Orgard、DeliceWallin、Sama I.Sayin、HenrikFagman、JohanIsaksson、SukanyaRaghavan、Levent M Akyürek、Jan Nyman、Clotilde Wiel、Andreas Hallqvist*、Volkan I. Sayin）... 19
肠道菌群与地衣平面之间的相关性
lichen planus（LP）是一种特发性病因的特发性皮肤疾病，可能涉及皮肤，粘膜（尤其是口腔粘膜），头皮，纤维，纤维，脚趾和外生殖器。中，口腔粘膜疾病是最常见的，可能会溃疡性口腔粘膜和严重病例会导致其更容易受到致癌的影响，尤其是在长期的溃疡部位。LP被认为是世界卫生组织（WHO）（1），1％-2％的病例恶性转化为口服鳞状细胞癌，而此过程的详细机制仍然晦涩难懂（2）。涉及皮肤时，通常发生在四肢的内侧或整个身体。典型的皮肤病变以具有清晰边界和慢性病程的多边形或圆形的紫红色或圆形的紫红色表现（1）。尽管LP的病因学和发病机理尚未完全阐明，但许多科学家认为LP主要与免疫系统的失调有关（1），它是T细胞调节的慢性炎症性自身免疫性疾病，全球发生率为0.5％-2.2％（2），大多数在中等女性中，大多数是中等女性。肠道微生物群是人体中最大的微生物群落。肠道微生物群在维持宿主中免疫和神经系统的平衡方面发挥了重要作用，例如病原体的清除，免疫系统的发展以及中枢神经系统的调节（3，4）。然而，肠道菌群的营养不良也可能在LP的发生中起作用（7）。肠道微生物群与宿主的免疫有很密切的联系，宿主的激活状态和遗传易感性可以通过特定的微生物触发或动机（3）。宿主和微生物群之间的平衡破坏会导致自身免疫性疾病，例如Sjogren综合征（4），全身性红斑狼疮（5）和类风湿关节炎（6），通过不同的机制。微生物先前被认为是致病性微生物，通常被认为在LP的启动和进展过程中为微生物提供定殖条件，但不会导致LP的启动和进展。传统的观察研究很容易受到反向因果关系的影响，以产生偏见，无法澄清其因果关系。Mendelian随机化（MR）广泛用于遗传流行病学领域的病因论点（8），这可以克服因混淆和逆向因果问题而产生的偏见。本文两样本MR中的暴露文件和结果文件来自2个不同的同类群体（9）。在这项研究中，我们旨在揭示肠道菌群在遗传水平上与LP通过两样本MR方法开始的相关性，该方法基于全基因组的肠道微生物群和LP的研究数据，以奠定基础，以制定原始早期LP临床预防策略的基础。
UC旧金山先前出版的作品
肌萎缩性的侧面硬化症和额颞痴呆是重叠的疾病，其中MRI在症状发作之前揭示了脑结构变化。概括临床前模型中的这些变化将有助于提高我们对早期疾病中区域选择性脑萎缩的分子原因的理解。因此，使用MRI，我们研究了肌萎缩性侧索硬化 - 颞叶痴呆的TDP-43 Q331K敲入小鼠模型的翻译潜力。我们在TDP-43 Q331K敲入小鼠的体内MRI中进行了体内MRI。为验尸后脑组织分析选择了显着体积变化的区域。进行了体内计算机断层扫描以研究颅骨形状。白蛋白神经元密度在霉菌肌营养性侧索硬化皮质中进行了定量。成年突变体显示出实质量减少，以使肌萎缩性侧索硬化 - 佛罗内特颞痴呆的方式影响额叶和内嗅皮层。皮质下，小脑和脑干区域也与C9orf72突变前突变的观察结果一致，这是肌萎缩性侧面硬化症和额叶痴呆症的最常见遗传原因。在海马的齿状回中也观察到体积损失，以及心室增大。免疫组织化学显示，作为突变小鼠MRI变化的潜在细胞相关性，白蛋白酶中间神经元降低。相比之下，即使在没有大脑体积损失的情况下，小胶质细胞也处于疾病激活状态。在齿状回中发现了未成熟神经元的降低，表明成人神经发生受损，而p14突变小鼠中白细胞蛋白间神经元的稀少表明TDP-43 Q331K扰乱了神经脱落。计算机断层扫描成像显示突变体的头骨形态发生了变化，进一步表明TDP-43 Q331K在发育中的作用。最后，对人类后大脑的分析证实了在零星肌萎缩性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中与C9orf72突变有关的零星肌营养性侧面硬化症和肌萎缩性侧面硬化症中的细胞蛋白酶中间神经元的匮乏。在人肌萎缩性的侧面硬化症中看到的区域大脑MRI变化在小鼠的TDP-43 Q331K敲击中被概括为小鼠。通过将体内成像与靶向组织学结合，我们可以揭示人类疾病中选择性大脑脆弱性的细胞和分子过程。以及有助于了解疾病的最早原因，我们的MRI和组织学标志物对于评估TDP-43 Q331K敲击小鼠的假定疗法的有效性将很有价值。
414 科学文摘
背景：在训练免疫过程中，单核细胞和巨噬细胞经历功能和转录重编程以达到激活状态，这是由启动刺激诱导的，并导致对后续触发的反应性增强。类风湿性关节炎 (RA) 患者的单核细胞表现出与训练免疫表型一致的特征。瓜氨酸化蛋白质如瓜氨酸化波形蛋白 (c-波形蛋白)，在 RA 中起损伤相关模式的作用，可能与训练免疫过程有关。目的：我们旨在研究 c-波形蛋白是否在健康个体中体外诱导训练免疫。方法：通过 Ficoll-paque 离心和使用 CD3/CD19/CD56 磁珠进行负选择，从健康供体的外周血 (EDTA 血液，n=22；白膜，n=6) 中分离单核细胞。用 c-波形蛋白 (0.1 μg/ml) 刺激细胞 24 小时，5 天后用大肠杆菌脂多糖 (LPS) (10 ng/ml) 再次刺激。用 ELISA 测定第 6 天细胞培养上清液中的蛋白质和乳酸释放量。应用 RT-PCR 和/或 Western Blotting 测量 mRNA 和/或蛋白质表达。使用配体受体糖基捕获技术 LRC-TRi-CEPS 识别 c-波形蛋白的候选细胞表面靶点。通过染色质免疫沉淀检查组蛋白 H3 在赖氨酸 4 (H3K4) 处的甲基化。结果：用瓜氨酸化波形蛋白进行启动可诱导人类单核细胞进行训练，这可通过用 LPS 重新刺激后分泌的白细胞介素 6 (IL-6) 水平显著增加来证明（增加 1.29 倍，n=22，p<0.001）。同样，趋化因子 CXCL1 和 CCL20/巨噬细胞炎症蛋白 3a 的释放也显著增加（分别增加 1.81 倍和 2.32 倍，n=14，p 值均<0.001）。LRC-TRiCEPS 能够识别配体 c-波形蛋白的 STING 细胞表面受体。事实上，c-波形蛋白通过磷酸化诱导与 STING 信号通路有关的 TBK1 的激活，而用共价小分子 H151 (2μM) 抑制 STING 可消除这种影响。此外，H151 通过减少 IL-6 释放和表达来抑制训练免疫（分别减少 1.61 倍和 1.93 倍，n=5）。训练的单核细胞也表现出高乳酸产生（经引发与未引发的细胞，n=9，p=0.004），反映了代谢的转变和糖酵解的增加。通过抑制 2-脱氧葡萄糖（11mM）的糖酵解代谢途径，可以抵消训练免疫的诱导（IL-6 释放减少 5.32 倍，n=7，p=0.016）。最后，c-波形蛋白诱导 H3K4 甲基化，IL-6 基因启动子中该标记的水平增加。通过使用甲基硫腺苷 (1mM) 来调节表观遗传酶的功能，甲基硫腺苷 (1mM) 可特异性抑制组蛋白甲基转移酶，从而逆转训练后的免疫力（IL-6 释放减少 8.43 倍，n=6，p=0.031）。结论：瓜氨酸化波形蛋白可能通过 STING 和 TBK1 依赖性激活诱导单核细胞的表观遗传修饰和代谢变化，从而导致再刺激后细胞因子和趋化因子产生增强。抑制 STING 信号通路可能是 RA 中髓系激活的新治疗靶点。利益披露：未声明 DOI：10.1136/annrheumdis-2021-eular.3302
使用双荧光分析法筛选巨噬细胞中的炎症诱导报告基因载体
北卡罗来纳州立大学，教堂山，27599，北卡罗来纳州，美国 8 9 *通讯地址 10 Christopher E. Nelson，博士 11 生物医学工程系 12 120 John A. White Jr. 工程大厅 13 阿肯色大学 14 费耶特维尔，阿肯色州 72701 15 479-575-2615 16 nelsonc@uark.edu 17 18 摘要 19 巨噬细胞是再生医学和癌症免疫疗法等各种应用治疗的有希望的目标。由于其可塑性，巨噬细胞可以在最小的环境变化下从非活化状态转变为活化状态。为了使巨噬细胞在各自的应用中有效，有必要筛选表型变化以阐明细胞对不同运载工具、疫苗、小分子和其他刺激的反应。我们基于 NF- κ B 的激活创建了一种灵敏且动态的高通量巨噬细胞筛选方法。对于该报告基因，我们将 mCherry 荧光基因置于炎症启动子的控制之下，该启动子会募集 NF- κ B 反应元件来促进巨噬细胞炎症反应期间的表达。我们根据巨噬细胞炎症反应的关键标志物（包括 TNF- α 细胞因子释放和炎症和非炎症细胞表面标志物的免疫染色）来表征炎症报告基因。利用炎症报告基因，我们还能够创建 LPS 剂量曲线来确定报告基因的动态范围，并通过对刺激与非刺激处理的报告细胞进行时间点分析来确定报告基因对刺激的敏感性。然后，我们使用报告细胞系来确定递送效率和对不同病毒和非病毒基因递送载体的炎症反应。这里开发的筛选技术 34 提供了一种动态、高通量筛选技术，用于确定 35 小鼠巨噬细胞对特定刺激的炎症反应，并深入了解小鼠 36 巨噬细胞对不同病毒和非病毒基因传递方法的炎症反应。 37 38 简介 39 巨噬细胞是吞噬细胞，负责防御外来入侵者并维持 40 所有器官和组织 1-3 的体内平衡。根据微环境，巨噬细胞会改变功能 41 以响应局部需要。巨噬细胞的可塑性导致形成异质性 42 巨噬细胞表型群以应对情况，无论是防御、维持还是在 43 激活状态之间转换。巨噬细胞作为肿瘤相关巨噬细胞 (TAMS) 在肿瘤和 44 体内再生过程发挥作用。对于许多癌症来说，巨噬细胞在肿瘤 45 微环境中丰富，TAMS 负责促进转移、免疫抑制和 46 促进侵袭和血管生成 4 。巨噬细胞还负责维持从最初的炎症到清除外来入侵者的愈合过程，募集必要的免疫细胞，以及在再生的最后阶段解决愈合过程 5–9 。 49 50 巨噬细胞由于其在活化 51 状态之间切换的能力，可以参与各种各样的活动。对巨噬细胞极化状态的理解在不断发展，在最基本的层面上 52 要么是经典的激活/炎症状态，要么是激活/抗炎状态。这些 53 状态也被描述为 M0（静息）、M1（炎症）和 M2（抗炎）。由于 54 它们的实用性，巨噬细胞已被用于许多不同的应用，从肿瘤学的细胞疗法到再生中局部环境的重新编程 10–16 。虽然巨噬细胞提供了 56
空间限制调节微孔退火粒子（MAP）支架中的巨噬细胞反应
抽象巨噬细胞在炎症过程的开始，维持和过渡中至关重要，例如异物反应和伤口愈合。安装证据表明，物理因素还会在体外和体内调节巨噬细胞的激活。2D体外系统表明，将巨噬细胞限制为小区域或通道可调节其表型，并改变其对已知炎症剂（如脂多糖）的反应。但是，探索尺寸和孔径如何影响巨噬细胞表型。在这项工作中，我们研究了巨噬细胞限制在微孔退火颗粒支架（MAP）中时M1/M2极化的变化，这些粒子是由退火球形微凝胶产生的颗粒状水凝胶。我们设计了三种类型的地图凝胶，分别包括40、70和130 µm直径的粒径。颗粒大小，该输出分析了MAP凝胶中3-D孔的特性。由于构建块粒子的尺寸与最终支架内部的孔径相关，因此我们的三种脚手架类型使我们能够研究空间限制程度如何调节嵌入式巨噬细胞的行为。在空间上限制了骨尺寸的巨噬细胞在细胞尺度上的巨噬细胞导致炎症反应水平降低，这与细胞形态和运动性的变化相关。引言巨噬细胞是许多伤害和疾病的核心1。这些状态可以简化为从促炎（M1）到促育（M2）表型2,3的频谱。这个因素在典型的炎症事件中，巨噬细胞是最早到达并偏振各种激活状态以执行特定功能的巨噬细胞之一。通常，M1表型与炎症的启动和维持有关，而M2表型与炎症的分辨率和再生阶段4密切相关。除了在表型中及时过渡的内在分化途径外，巨噬细胞还适应了来自相邻细胞的微环境线索和居住在5的细胞外基质。其他细胞（例如IFN-γ或IL-4）分泌的生化因子可以将巨噬细胞引导到促炎或育次育进行表型6。这些常见可溶性因子背后的分子机制及其对巨噬细胞的影响已得到广泛研究。但是，物理信号调节巨噬细胞激活的机制的探索较少。在生物材料领域，研究人员已经测试了广泛的材料特性对巨噬细胞调节的影响，以追求更好的生物相容性。例如，通过增加亲水性来修饰表面修饰可减少巨噬细胞的附着，而用细胞结合配体进行装饰表面偏向巨噬细胞极化10-13。了解控制表型巨噬细胞变化的特定机械传输机制将指导未来的生物材料设计并获得深远的生理意义。空间限制是在组织或材料支架中调节巨噬细胞反应的众所周知的参数。地形设计将巨噬细胞迫使伸长的细胞形状被证明可促进促增再效的M2表型14。通过使用微图案表面，微孔底物和细胞拥挤来诱导空间限制，研究人员能够防止小鼠骨髓来源的巨噬细胞或RAW264.7细胞扩散，从而抑制晚期的脂多糖（LPS）晚期（LPS）相关的转录程序和细胞质的表达15。肌动蛋白聚合在狭窄空间内的巨噬细胞中受到限制，这降低了依赖于肌动蛋白的转录副因素，肌动蛋白相关的转录因子-A 15。