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激酶抑制剂和激酶靶向癌症疗法
摘要：全球已批准超过 120 种小分子激酶抑制剂 (SMKI) 用于治疗各种疾病，其中近 70 种 FDA 批准专门用于癌症治疗，重点针对表皮生长因子受体 (EGFR) 家族等靶点。激酶靶向策略包括单克隆抗体及其衍生物，例如纳米抗体和肽，以及使用激酶降解剂和蛋白激酶相互作用抑制剂等创新方法，这些方法最近已显示出临床进展和克服耐药性的潜力。然而，激酶靶向策略遇到了重大障碍，包括耐药性，这极大地影响了癌症患者的临床益处，以及与免疫疗法结合时的毒性，这限制了当前治疗方式的充分利用。尽管存在这些挑战，激酶抑制剂的开发仍然前景广阔。广泛研究的酪氨酸激酶家族有 70% 的靶点处于不同的开发阶段，而 30% 的激酶家族仍未得到充分探索。计算技术在加速新型激酶抑制剂的开发和现有药物的再利用方面发挥着至关重要的作用。最近 FDA 批准的 SMKI 强调了血脑屏障通透性对长期患者利益的重要性。本综述根据作用机制和靶点对最近 FDA 批准的 SMKI 进行了全面总结。我们总结了潜在新靶点的最新进展，并从临床角度探讨了新兴的激酶抑制策略。最后，我们概述了激酶抑制的当前障碍和未来前景。
Janus激酶（JAK） - 抑制剂。Janus激酶（JAK） - 抑制剂。
•与类风湿关节炎（RA）患者的TNF-α抑制剂相比，在用JAK抑制剂（RA）患者中，患有JAK抑制剂的治疗中已经观察到了恶性肿瘤，严重的心血管事件，严重感染，严重感染，静脉血栓栓塞（VTE）和死亡率的发生率。
Janus激酶抑制剂艺术。 20Janus激酶抑制剂艺术。 20
在2021年3月，Xeljanz（Tofacitinibs）1的卫生保健专业人员（VVAS）发送了一封信，告知医疗保健专业人员完成临床研究（A3921133）2有关至少50岁患者的数据数据，并且至少有一个额外的心血管危险因素。与接受TNF-Alpha抑制剂治疗的患者相比，（NNKN）和使用Tofacitinib的恶性肿瘤（NMAV）的风险（NMAV）的风险（除nemanomanoma癌（NMAV）除外）。
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Background on this security issue Jak Cibinqo (Ahocitinib), JYseleca (Filgotinib), Olumiant (Baricitinib), Rinvoq (Upadacitinib) and Xeljanz (Tofacitinib) are indicated for the treatment of different chronic inflammatory diseases (AR, psoriastic arthritis, idiopathic arthritis, idiopathic arthritis青年，强直性脊柱炎，非放射学轴向脊椎炎，溃疡性结肠炎，特应性皮炎和脱发Areata）。 div>授权指示在各自的技术芯片反映的情况下在每种药物方面有所不同。 div>2021年3月，发送了一封致Xeljanz（Tofacitinib）1的卫生专业人员（直接医疗保健专业通信或DHPC的直接医疗保健专业通讯或DHPC），以告知成品临床试验的结果（A3921133）2在50岁的患者中表现出50岁的患者与TNF-ALFA抑制剂相比，其他心血管造成的心血管造成更大的心血管症风险，表明接受了Tofacitinib治疗的患者有更大的风险和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。 div>在2021年7月，与TNF-ALFA抑制剂相比，在同一临床试验中观察到的额外的DHPC 3信息与TOFACITINIB相比，促进心肌梗塞，肺癌和淋巴瘤的发生率更高，以及在TOFACACITINIB技术卡中所采用的建议。 div>与另一种JAK抑制剂Olumiant（Bariticinib）进行的观察性研究（B023）的初步结果也表明，与TNF -ALFA抑制剂的条约相比，使用OLUMIANT治疗的AR治疗的患者更大的MACE和TEV风险。 div>在完成五个JAK抑制剂的数据审查程序完成后，已通过了信函开始时提出的建议。 div>将相应地更新卫生专业人员和患者的技术文件，前景和预防风险的材料。 div>这封信并不试图完全描述与这些药物的管理有关的收益和风险。 div>有关更多信息，请参阅相应药物的更新技术表，您可以在AEMPS网站CIMA部分咨询它们。 div>
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在2021年3月，有关Xeljanz（Tofacitinib）1的医疗保健专业人员（DHPC）的信息信函，其中包括完整的临床试验（A3921133）2的信息。与接受TNFα抑制剂治疗的患者相比，用Tofacitinib治疗的明显不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤（非塞氏瘤皮肤肿瘤（NMSC）除外）。
依赖性激酶 - 喜欢5（CDKL5）在...
1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系； 2个激酶和大脑开发实验室，英国伦敦弗朗西斯·克里克学院； 3结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，美国教堂山教堂山，美国教堂山； 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心； 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系； 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心； 7儿科，药理学，神经病学和耳鼻喉科学系，科罗拉多大学医学院，奥罗拉，美国奥罗拉1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系； 2个激酶和大脑开发实验室，英国伦敦弗朗西斯·克里克学院； 3结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，美国教堂山教堂山，美国教堂山； 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心； 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系； 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心； 7儿科，药理学，神经病学和耳鼻喉科学系，科罗拉多大学医学院，奥罗拉，美国奥罗拉
克服对激酶抑制剂的耐药性
摘要：蛋白激酶 (PK) 在细胞增殖和存活中起着至关重要的作用，因此其失调是实体和血液系统恶性肿瘤发病机制中的常见事件。靶向 PK 一直是癌症治疗中一种有前途的策略，目前有多种针对 PK 的已获批准的抗癌药物。然而，耐药现象仍然是一个有待解决的障碍，克服耐药性是一个需要实现的目标。慢性粒细胞白血病 (CML) 是第一个也是最好的可以通过分子疗法靶向的癌症例子之一；因此，它可以作为其他癌症的模型疾病。本综述旨在总结有关 PK 抑制疗法耐药性的主要机制的最新知识，并概述正在探索的克服耐药性的主要策略。还将讨论分子诊断和疾病监测在对抗耐药性方面的重要性。关键词：蛋白激酶、慢性粒细胞白血病、酪氨酸激酶抑制剂、合成致死
将pikfyve激酶鉴定为多发性骨髓瘤
pikfyve抑制剂APY0201的细胞细胞毒性最初在无偏见的体外化学库筛查中鉴定出来。在所有25种测试的细胞系中确认了APY0201的活性，并且在100个离体患者衍生的主要样本中，有40％的活性在具有Trisomies且缺乏T的主要样品中的活性增加（11; 14）。在验证性筛选中进一步证明了pikfyve抑制剂的广泛抗肿瘤骨髓瘤活性，并且与PIKFYVE抑制剂YM201636和apilimod相比，APY0201的较高效力与nanaromalal cells-5％的5％和65％的均值相比，在中点半半浓度（EC 50）中，APY0201的效力较高。在APY0201治疗后在体外观察到溶酶体途径中基因的上调，尽管这些细胞作用与反应性并不很好。我们确认pikfyve抑制与溶酶体生物发生和自噬的主要调节剂EB的激活有关。此外，我们建立了一种测量自噬作为APY0201灵敏度的预测标记的测定法。总体而言，这些发现表明，pikfyve抑制剂的有希望的活性是损伤骨髓瘤中自噬的继发性，并提出了一种富集可能反应者的策略。