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World File Search System特异性
具有肿瘤选择性的T细胞与双特异性抗体...
摘要使用T细胞探手（TCE）来治疗实体瘤是有挑战性的，并且由于较大的靶向上，肿瘤的毒性较低，由于健康组织中靶抗原的低水平抗原表达，因此有狭窄的治疗窗口受到限制。在这里，我们描述了TNB-928B，这是一种完全人类的TCE，它具有叶酸受体α（FRα）的二价结合臂，以选择性地靶向FRα过表达的肿瘤细胞，同时避免了FRα表达较低的细胞的裂解。FRα结合臂的二价设计赋予肿瘤选择性，这是由于低亲和力但与高FRα抗原密度细胞的高持续结合。TNB-928B在高FRα表达细胞上诱导优先效应T细胞激活，增殖和选择性细胞毒性活性，同时保留低FRα表达细胞。另外，与含有OKT3的阳性对照TCE相比，TNB-928B诱导最小的细胞因子释放。此外，TNB-928B使用内源性T细胞和体内稳健的肿瘤清除表现出大量的离体肿瘤细胞裂解，在卵巢癌小鼠模型中促进了T细胞浸润和抗肿瘤活性。TNB-928B表现出类似于常规抗体的药代动力学，预计可以在人类中有利地给药。TNB-928B是一种新型TCE，具有增强的安全性和特异性，可治疗卵巢癌。TNB-928B是一种新型TCE，具有增强的安全性和特异性，可治疗卵巢癌。
肥胖饮食诱导小鼠特异性记忆缺陷
1000 1 1病理学系，密西西比中心，2500。）; rbrodell@umc.ede（R.T.B。）2圣徒国家研究所和我被选中的买家，斯特拉斯堡大学，法国67000海峡； Dentistry.com（N.K. ）; youussef.haiket@un.fr（y.h。） ： +1-504-339-26712圣徒国家研究所和我被选中的买家，斯特拉斯堡大学，法国67000海峡； Dentistry.com（N.K.）; youussef.haiket@un.fr（y.h。）： +1-504-339-26713斯特拉斯堡大学牙科学院手术牙科和牙髓科，67000 Strasbourg，法国4号法国4号药理学和实验治疗系，LSU健康科学中心，新奥尔良，美国洛杉矶70112，美国洛杉矶70112； tflan1@lsuhsc.edu 5杰克逊州立大学卫生科学学院，310 W Woodrow Wilson Ave Ste 300，Jackson，MS 39213，美国； alamoudi.aa89@gmail.com 6 Heinrich-Heine University Duesseldorf科学系药学系，德国杜塞尔多夫40225； sofie00@gmx.de 7杜兰大学医学院泌尿外科，美国洛杉矶70112，美国； hshalaby@tulane.edu 8化学系，海因里希海恩大学杜塞尔多夫，德国杜塞尔多夫40225； slh03122001@gmail.com 9pôledemédecineet chirurgie bucco-dentaire，hôpitalCivil，hôpitauxde Strasbourg，67000 strasbourg，67000 Strasbourg，法国10次，法国10 clinic of Permatology of Permatology，Aachen University Hospital of Aachen of Aachen，52074 Aachen aachen aachen aachen emanyany; mmegahed@ukaachen.de 11表观遗传学核心实验室，医学院，移植诊断研究所和细胞治疗学研究所，海因里希海恩大学杜塞尔多夫，402225杜塞尔多夫，德国杜塞尔多夫； simeon.santourlidis@med.uni-duesseldorf.de 12 12研究实验室，外科学系，杜兰大学医学院，新奥尔良，美国洛杉矶70112，美国 *通信：hassan@gmx.de;电话。
胰腺癌胰腺癌的特异性基因组改变
标题：1次诊断为遗传性眼部疾病的患者的次要发现对二次发现的诊断影响3 4跑步头：5个遗传性眼部疾病患者中的癌症基因6 7作者：8 Setu P. Mehta 1，Bani Antonio Antonio Aguirre 2，Bani antonio Aguirre 2，Wendy Y. N. Guthrie 4，Christy H. Smith 4，Jefferson J.10 Doyle 3,4，Mandeep S. Singh 3,4 11 12隶属关系：13 1。 约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，马里兰州14 2。 杜克眼中中心，达勒姆，北卡罗来纳州15 3。 威尔默眼科研究所，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州16 4。 McKusick-Nathans遗传医学系，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩17号287-8343 25 26利益冲突：27没有作者没有任何相关的利益冲突。 28 29关键字：30个Stargardt疾病，视网膜基因疗法，色素性视网膜炎，蓝色锥单色单色，31个癌症，知情同意，遗传测序32 33承认34 a。资金/支持：基金会战斗CD-RM-0918-0749-JHU 35（MSS），约瑟夫·阿尔伯特·赫基米亚基金会1706611301（MSS），Andreas C. 36 Dracopoulos教授（MSS），Dracopoulos-Finkelstein Rising Professip 37（JJD）38 b。 财务披露：无39 c。其他致谢：无4010 Doyle 3,4，Mandeep S. Singh 3,4 11 12隶属关系：13 1。约翰·霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，马里兰州14 2。杜克眼中中心，达勒姆，北卡罗来纳州15 3。威尔默眼科研究所，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩，马里兰州16 4。McKusick-Nathans遗传医学系，约翰·霍普金斯大学，巴尔的摩17号287-8343 25 26利益冲突：27没有作者没有任何相关的利益冲突。28 29关键字：30个Stargardt疾病，视网膜基因疗法，色素性视网膜炎，蓝色锥单色单色，31个癌症，知情同意，遗传测序32 33承认34 a。资金/支持：基金会战斗CD-RM-0918-0749-JHU 35（MSS），约瑟夫·阿尔伯特·赫基米亚基金会1706611301（MSS），Andreas C. 36 Dracopoulos教授（MSS），Dracopoulos-Finkelstein Rising Professip 37（JJD）38 b。财务披露：无39 c。其他致谢：无40
在正畸研究中报告的性别特异性治疗效果和结果。横断面经验研究
摘要目的：确定在正畸研究中研究文章中性别影响评估的实践，并检测到根据性别对治疗结果的显着差异。材料和方法：在3年的时间内寻求四个主要的正畸期刊，以确定包括评估性别对报告结果影响的评估的出版物。数据是关于以下特征的：期刊，出版年，作者身份和研究设计。在包括报告性别影响的研究中，是否存在重大影响。此外，对于这些研究，还提取了数据，对人口，每个性别的样本，治疗，比较，结果类型和性质以及性别分析是基于亚组测试还是作为主要影响。适当地利用了描述性统计，跨列表，单变量和多变量回归模型。结果：总共有718篇研究文章有资格从1,132篇筛选文章中包含。，关于性别影响的任何类型的分析报告（95/718; 13.2％）。在报道性别影响评估的95项研究中，很明显，大多数人没有检测到整个记录结果之间与性别相关的显着差异（在所有结果中有显着性别差异的频率分布范围：0-50％）。总体上有22篇文章（22/95; 23.2％）描述了由成果分类的重要性别效应，有12位偏爱女性和10名偏爱男性参与者。，一个四分之一描述了显着效果。有利于女性的效效和不良结果的模式（根有疗法：4/10; 40.0％；牙周牙周结构：3/11; 27.3％）或雄性（正畸治疗后正畸形治疗后的头孢菌/生长变化：4/17; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％;适当设计且充分的统计分析，以性别效应评估为多变量回归模型的主要效应，与确定显着性别效应的几率相关（OR = 6.53; 95％CI：2.15，19.8; P = .001）。结论：一小部分研究包括在分析中进行性别效应评估。但是，应优先考虑仔细的分析计划和策略，以允许任何有意义的解释。关键字：性别特定效果；性敏感医学；正畸结果；性别敏感医学；亚组分析
人脑细胞类型特异性遗传调节的单核图谱
1疾病中心神经基因组学中心，美国纽约州西奈山伊甘医学院。2弗里德曼脑研究所，美国纽约州西奈山的伊坎医学院。3美国纽约州西奈山的伊坎医学院精神病学系。4遗传学和基因组科学系，美国纽约州西奈山伊恩医学院。 5人类脑收集核心，美国国家心理健康研究所研究所，美国马里兰州贝塞斯达。 6 RUSH ALZHEIMER疾病中心，Rush University Medical Center，美国伊利诺伊州芝加哥。 7精神疾病研究，教育和临床中心Visn2，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯。 8 Psychad Consortium 9 Precision Medicine and Translational Therapeutics中心，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯市。 10人工智能和人类健康部，美国纽约州西奈山伊坎医学院4遗传学和基因组科学系，美国纽约州西奈山伊恩医学院。5人类脑收集核心，美国国家心理健康研究所研究所，美国马里兰州贝塞斯达。6 RUSH ALZHEIMER疾病中心，Rush University Medical Center，美国伊利诺伊州芝加哥。 7精神疾病研究，教育和临床中心Visn2，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯。 8 Psychad Consortium 9 Precision Medicine and Translational Therapeutics中心，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯市。 10人工智能和人类健康部，美国纽约州西奈山伊坎医学院6 RUSH ALZHEIMER疾病中心，Rush University Medical Center，美国伊利诺伊州芝加哥。7精神疾病研究，教育和临床中心Visn2，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯。 8 Psychad Consortium 9 Precision Medicine and Translational Therapeutics中心，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯市。 10人工智能和人类健康部，美国纽约州西奈山伊坎医学院7精神疾病研究，教育和临床中心Visn2，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯。8 Psychad Consortium 9 Precision Medicine and Translational Therapeutics中心，James J. Peters VA医疗中心，美国纽约州布朗克斯市。10人工智能和人类健康部，美国纽约州西奈山伊坎医学院
Karschnia等。 1神经外科对... 的不断发展的作用 头发衍生的大麻素水平之间的关联，自我... 气候变化及其在肾单位质量中的影响 肠道细胞分化依赖于DAAM1/2 的Wnt信号的不对称调节 rombocin是一种短稳定的天然尼霉素变体，表现出针对单核细胞增生李斯特菌的选择性抗菌活性，并采用了AC 的双重模式 rcvar 氯氮平在耐治疗的精神分裂症中 小儿精度肿瘤学通知注册表 是由欧洲合作造成的。 针对氧化还原系统的衰老中心血管再生 spaic：sub-𝜇/通道，16通道通用 - 敏感性，特异性和诊断精度2013 吞噬氧化酶/BEM1P结构蛋白蛋白PB1CP对植物免疫中的NADPH氧化酶RBOHD负调节 Finerenone在2型糖尿病患者，慢性肾脏疾病和肝脏脂肪变性和纤维化标记的患者中的功效：富达亚组分析 欧洲轴向脊椎关节炎患者的第二和第三TNF抑制剂：切换原因的有效性和影响 最初发表于：塞恩维尔，Éric； Zaina Albalawi； Van Asten，Suzanne A；阿巴斯，Zulfiqarali G；艾莉森，吉夫； JavierAragón-Sánchez；胚胎 感染和免疫中的性别和性别 神经肿瘤学 评论
利益冲突Philipp Karschnia-从Ludwig-Maximilians-University慕尼黑的“研究与教学支持计划”（Föfole）授予了“ LMU医学研究与科学学会”（Wifomed）（Wifomed）的“弗里德里希·贝尔·贝尔（Friedrich-Baur） - 贝尔·贝尔（Friedrich-Baur-Baur-Roundation）和“ Familie mehdontation”。Emilie le Rhun -Elr获得了Abbvie，Adastra，Daiichi Sankyo，Leo Pharma，Seagen和Tocagen的讲座或顾问委员会的酬金。Michael Vogelbaum- Infuseon Therapeutics的间接股权和患者特许权使用权益。来自Celgene和Cellinta的Honararia。从Celgene和Oncosynergy获得的研究赠款。Martin van den bent- Celgene，BMS，Agios，Boehringer，Abbvie，Abbvie，Bayer，Carthera，Nerviano和Genenta的顾问。Stefan J. Grau - 未报告披露。Matthias Preusser – MP has received honoraria for lectures, consultation or advisory board participation from the following for-profit companies: Bayer, Bristol- Myers Squibb, Novartis, Gerson Lehrman Group (GLG), CMC Contrast, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Roche, BMJ Journals, MedMedia, Astra Zeneca, AbbVie,礼来（Lilly），梅达德（Medahead），戴伊（Daiichi Sankyo），赛诺菲（Sanofi），默克·夏普（Merck Sharp＆Dome），托卡根（Tocagen），阿法斯特拉（Adastra）。以下营利性公司支持MP向其机构支付的临床试验和合同研究：Böhringer-Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Roche，Daiichi Sankyo，Daiichi Sankyo，Merck Sharp＆Dome，Novocure，Novocure，GlaxoSmithkline，Abbvie。Riccardo Soffietti-未报告披露。Louisa von Baumgarten - 尚无报告。 Manfred Westphal - 未报告披露。Louisa von Baumgarten - 尚无报告。Manfred Westphal - 未报告披露。Michael Weller-来自Abbvie，Adastra，Merck，Sharp＆Dohme（MSD），默克（EMD），Novocure，Piqur和Roche的研究赠款。荣誉仪式或咨询委员会的参与或咨询咨询，来自Abbvie，Adastra，Basilea，Bristol Meyer Squibb（BMS），Celgene，Merck，Sharp＆Dohme（MSD），Merck（EMD），Novocure，Orbus，Roche，Roche，Tocagen和Ymabs和Ymabs和Ymabs和Ymabs和Ymabs。Joerg -Christian Tonn- Brainlab和Carthera的顾问/发言人Honoraria，以及Springer Publisher Intl的特许权使用费。
敏感性，特异性和诊断精度2013
通过表面钙化的paTern识别受体对病原体相关的分子模式（PAMP）的感知激活呼吸道爆发氧化酶同源性D（RBOHD），通过氯曲霉诱导的激酶1（BIK1）直接磷酸化激活呼吸爆发氧化酶同源性D（RBOHD），并诱导反应氧氧的产生（ROS）。rboHD活性必须严格控制以避免ROS的有害影响，但对RBOHD倾斜鲜明的效果知之甚少。要了解RBOHD的调节，我们使用了RBOHD的共免疫沉淀，并通过质谱分析和鉴定的吞噬氧化氧化酶/BEM1P（PB1）结构域的蛋白质（PB1CP）。pb1cp负调节RBOHD和对真菌病原体Colle-totrichum higginsianum的抵抗力。PB1CP与Bik1竞争，在体外与RBOHD结合。更重要的是，PAMP处理增强了PB1CP-RBOHD相互作用，从而导致磷酸化的Bik1与体内RBOHD的解离。pb1CP位于细胞外周的细胞和PAMP治疗中，诱导PB1CP和RBOHD重新定位到相同的小内膜室。此外，PB1CP在拟南芥中的过表达导致RBOHD蛋白的丰度降低，这表明PB1CP可能参与RBOHD内吞作用。我们发现了PB1CP是RBOHD的新型负调节剂，并揭示了其可能的调节机制，涉及从RBOHD中去除磷酸化的Bik1和RBOHD内吞作用的促进。
线粒体在与Desmin突变相关的心肌病的发展中的关键贡献 通过运输特性研究的FESE中的不均匀超导性发作 肥胖饮食诱导小鼠特异性记忆缺陷 癌症干细胞的作用 人类肠道微生物组的丰富性与代谢标记相关
抽象背景超出观察到的细胞结构和线粒体的改变，将罕见的遗传突变与受脱敏突变影响的患者的心力衰竭发展联系在一起的机制尚不清楚，这是由于缺乏相关的人类心肌细胞模型。阐明线粒体在这些机制中的作用的方法，我们研究了源自人类诱导的多能干细胞的心肌细胞，这些干细胞带有杂合的DES E439K突变，这些干细胞是从患者中分离出来的，或者是由基因编辑产生的。为了提高生理相关性，在各向异性的微图案表面上培养心肌细胞以获得伸长和比对的心肌细胞，或者作为心脏球体，以创建微生物。在适用的情况下，通过突然死于携带DES E439K突变的家族的患者的心脏活检证实了心肌细胞的结果，并从五个对照健康的供体中验尸中的心脏样本。结果杂合DES E439K突变导致心肌细胞的总体细胞结构的巨大变化，包括细胞大小和形态。最重要的是，突变的心肌细胞显示出改变的线粒体结构，线粒体呼吸能力和代谢活性，让人联想到患者心脏组织中观察到的缺陷。最后，为了挑战病理机制，我们将正常的线粒体转移到突变体心肌细胞内，并证明这种治疗方法能够恢复心肌细胞的线粒体和收缩功能。结论这项工作突出了DES E439K突变的有害作用，证明了Mito-软骨异常在与Desmin相关心肌病的病理生理学中的关键作用，并为这种疾病打开了新的潜在治疗观点。
胰腺癌胰腺癌的特异性基因组改变
胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H. 1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。胰腺癌的胰腺癌特异性基因组改变，塞西莉亚·蒙格（Cecilia Monge），M.D.，M.P.H.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。 与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。 这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。 关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。 然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。 这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*信件：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：胰腺癌（PC）是一种侵略性恶性肿瘤，发病率上升和存活率较差。与非西班牙裔白人（NHW）患者相比，西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者的总体发病率较低，但他们被诊断出年龄较小，经常出现更晚期疾病，并且经历更差的生存结果。这些差异为基础的分子驱动因素仍然很少理解。关键的致癌途径，包括TP53，WNT，PI3K，TGF-BETA和RTK/RAS，在肿瘤进展，耐药性和对靶向治疗的反应中起着至关重要的作用。然而，他们在PC中的民族特定变化和预后含义在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在表征H/L和NHW患者PC中PC的特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集识别出种族 - 特异性致癌驱动因素。这些发现可能会提供关键见解，以优化精确的医学策略并增强代理人群不足的靶向疗法。方法：使用公开可用的PC数据集进行了生物信息学分析，以评估与TGF-BETA，RTK/RAS，WNT，PI3K和TP53途径相关的基因中的突变频率。该研究包括4,248例患者，407例H/L，3,841例NHW。患者按种族分层，以评估突变患病率的差异。卡方检验以比较组之间的突变率，而Kaplan-Meier生存分析进行了基于途径特异性变化的总体生存差异。结果：在H/L和NHW患者之间的TGF-β途径中观察到显着差异。TGF-β突变在H/L患者中的普遍性较小（18.4％比24.4％，p = 8.6E-3）。此外，与TGF-β途径相关的基因显示出显着改变，SMAD2（1.5％vs. 0.4％，P = 6.3e-3）和SMAD4（15％vs. 19.9％，P = 0.02）表现出显着差异。Although RTK/RAS, WNT, PI3K, and TP53 pathway mutations were not statistically significant overall, borderline significance was observed in genes associated with these pathways, including ERBB4 (3.4% vs. 1.8%, p = 0.03), ALK (2.7% vs. 1.1%, p = 0.01), HRAS (1.2% vs. 0.1%, p = 1.3e-4), and RTK/RAS途径中的RIT1（0.7％vs. 0.1％，p = 0.03）以及CTNNB1（2.9％vs. 1.3％，p = 0.01）
TCR捕获键非线性控制CD8合作以塑造T细胞特异性
在动态生物力学调制下，自然进化的T细胞受体（TCR）在区分非自身抗原与自我抗原方面表现出非常高的特异性。相比之下，工程设计的高级TCR通常会失去这一特殊的城市，从而与自我抗原和靶向毒性产生交叉反应。这种差异的基本机制尚不清楚。我们的研究表明，天然TCR利用机械力与其同源抗原形成最佳的捕获键。此过程依赖于机械功能的TCR - PMHC结合界面，该界面可以通过MHC和CD8中力引起的顺序构象变化，从而实现了强力增强的CD8 copector与MHC-α1α2域结合。相反，工程设计的高级tcrs与其父母TCR的同源PMHC形成了刚性，紧密结合的接口。这种刚性阻止了力诱导的构象变化，以实现最佳捕获键形成所需的构象变化。矛盾的是，这些高级的TCR可以与其父母TCR的非刺激性PMHC形成中等的捕获键，从而导致脱靶交叉反应性和降低的特异性。我们还开发了综合的力依赖性TCR - PMHC动力学功能图，能够区分功能和非功能性TCR - PMHC对并识别有毒的，交叉反应的TCR。这些发现阐明了天然TCR的特异性机械化学基础，并突出了CD8在靶向同源抗原中的关键作用。这项工作为工程TCR提供了有价值的见解，具有提高的特异性和对非自身抗原的效力，尤其是在癌症免疫疗法和传染病治疗中的应用，同时最大程度地降低了自我抗原交叉反应性的风险。