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癌症中聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的比较疗效和安全性：系统评价和网络荟萃分析
此预印本版的版权持有人于2025年3月11日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.03.11.25323491 doi：medrxiv preprint
超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
免疫检查点抑制剂对伴随慢性淋巴细胞性白血病患者治疗晚期黑色素瘤的疗效
*通信：德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心手术系Jennifer A. Wargo博士，美国德克萨斯州休斯敦77030，FCT17.6060 1400，美国德克萨斯州。jwargo@mdanderson.org（J.A. Wargo）。披露下巴是美国专利申请的发明者（PCT/US17/53.717）；报告了IMEDEX，DAVA肿瘤学，Omniprex，Illumina，Gilead，Peerveie，Peerveie，Medimmune和Bristol-Myers Speibb（BMS）（BMS）的IMEDEX，DAVA肿瘤学，Omniprex，Illumina，Gilead，gilead，gilead，gilead，gilead，gilead，imniprex和Honoraria的报告；是Roche/Genentech，Novartis，Astrazeneca，GlaxoSmithkline（GSK），BMS，Merck，Biothera Pharmaceuticals和Micromona的顾问/顾问委员会成员。下颌持有Micromona的股票期权。JLM担任默克公司的顾问和Bristol-Myers Squibb的顾问委员会。GVL是Agenus，Amgen，Array Biopharma，Astrazeneca，Boehringer Ingelheim，Bristol-Myers Squibb，Evaxion，Hexal AG（Sandoz Company），Hexal AG（Sandoz Company），突出显示治疗疗法S.L. Provectus，Qbiotics，Regeneron。LW是诺华，默克·夏普（Merck Sharp）和杜姆（Dohme）以及布里斯托尔（Bristol）的顾问顾问/顾问。所有其他作者都没有宣布利益冲突。
使用基于模型的森林的观察数据的异质治疗效应估计
摘要估计异构治疗效应对许多学科引起了极大的兴趣，最值得一提的是医学和经济学。到目前为止，当代研究主要集中在连续和二元响应上，在传统上，即使在某些模型误差下，也可以通过线性模型估算异质的治疗效果，从而允许估计恒定或异构效应。更复杂的生存，计数或顺序结果的模型需要更严格的假设，以可靠地估计治疗效果。最重要的是，非挑剔的问题需要对治疗和预后效应进行联合估计。基于模型的森林允许同时估计协变量依赖性治疗和预后效应，但仅用于随机试验。在本文中，我们建议对基于模型的森林进行修改，以解决观察数据中的混杂问题。在特殊性中，我们评估了最初由Robinson（1988，Conemenice）提出的正交策略，该策略是针对广义线性模型和转化模型中异质治疗效果估计的基于模型的森林的背景。我们发现，该策略在具有各种结果分布的模拟研究中降低了混杂效应。我们通过评估Riluzole对肌萎缩性侧面硬化的进展，证明了生存和顺序结局的异质治疗效应估计的实际方面。
在正畸研究中报告的性别特异性治疗效果和结果。横断面经验研究
摘要目的：确定在正畸研究中研究文章中性别影响评估的实践，并检测到根据性别对治疗结果的显着差异。材料和方法：在3年的时间内寻求四个主要的正畸期刊，以确定包括评估性别对报告结果影响的评估的出版物。数据是关于以下特征的：期刊，出版年，作者身份和研究设计。在包括报告性别影响的研究中，是否存在重大影响。此外，对于这些研究，还提取了数据，对人口，每个性别的样本，治疗，比较，结果类型和性质以及性别分析是基于亚组测试还是作为主要影响。适当地利用了描述性统计，跨列表，单变量和多变量回归模型。结果：总共有718篇研究文章有资格从1,132篇筛选文章中包含。，关于性别影响的任何类型的分析报告（95/718; 13.2％）。在报道性别影响评估的95项研究中，很明显，大多数人没有检测到整个记录结果之间与性别相关的显着差异（在所有结果中有显着性别差异的频率分布范围：0-50％）。总体上有22篇文章（22/95; 23.2％）描述了由成果分类的重要性别效应，有12位偏爱女性和10名偏爱男性参与者。，一个四分之一描述了显着效果。有利于女性的效效和不良结果的模式（根有疗法：4/10; 40.0％；牙周牙周结构：3/11; 27.3％）或雄性（正畸治疗后正畸形治疗后的头孢菌/生长变化：4/17; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％; 23.5％;适当设计且充分的统计分析，以性别效应评估为多变量回归模型的主要效应，与确定显着性别效应的几率相关（OR = 6.53; 95％CI：2.15，19.8; P = .001）。结论：一小部分研究包括在分析中进行性别效应评估。但是，应优先考虑仔细的分析计划和策略，以允许任何有意义的解释。关键字：性别特定效果；性敏感医学；正畸结果；性别敏感医学；亚组分析
使用异质治疗效果估计为个性化处理效果随机临床试验：方法论审查和基准测试
大数据和（深度）机器学习一直是数字医学中雄心勃勃的工具，但这些工具主要关注关联。对医学的干预是关于因果影响的。假设所有种群的效果大小相同，长期以来一直将平均治疗效应作为因果效应的量度。 但是，似乎没有“一定大小的所有”治疗方法在某些复杂疾病中起作用。 治疗效果可能因患者而异。 估计异质治疗效果（HTE）可能会对发展个性化治疗产生很大影响。 近年来出现了许多用于估算HTE的高级机器学习模型，但是对现实世界中医疗保健领域的翻译研究有限。 为了填补空白，我们审查并比较了最近的11种HTE估计方法，包括元学习者，代表性学习模型和基于树的模型。 我们根据全国医疗保健索赔数据进行了全面的基准实验，并将其应用于阿尔茨海默氏病药物重新使用。 我们在HETE估算领域的HTE估计分析中提供了一些挑战和机遇，以缩小创新的HTE模型与部署之间的差距，以解决现实世界中的医疗保健问题。长期以来一直将平均治疗效应作为因果效应的量度。但是，似乎没有“一定大小的所有”治疗方法在某些复杂疾病中起作用。治疗效果可能因患者而异。估计异质治疗效果（HTE）可能会对发展个性化治疗产生很大影响。近年来出现了许多用于估算HTE的高级机器学习模型，但是对现实世界中医疗保健领域的翻译研究有限。为了填补空白，我们审查并比较了最近的11种HTE估计方法，包括元学习者，代表性学习模型和基于树的模型。我们根据全国医疗保健索赔数据进行了全面的基准实验，并将其应用于阿尔茨海默氏病药物重新使用。我们在HETE估算领域的HTE估计分析中提供了一些挑战和机遇，以缩小创新的HTE模型与部署之间的差距，以解决现实世界中的医疗保健问题。
成人ADHD的药理，心理和神经刺激干预措施的比较疗效和可接受性：系统审查和组件网络荟萃分析
在这项系统综述和组件网络荟萃分析（NMA）中，我们搜索了多个数据库，以研究已发表的和未发表的随机对照试验（RCTS）研究了来自数据库启动至2023年9月6日的成人的药理和非药理干预措施的ADHD。我们包括了来自RCT的汇总数据，将干预措施与对照组或任何其他合格的主动干预进行了比较，以治疗成人（≥18岁）的症状与ADHD的正式诊断。根据国际准则，将其最高计划的剂量视为符合条件的情况，才包括药理学疗法。我们包括至少1周的药物持续时间的RCT，至少四个用于心理疗法的课程以及任何被认为适合神经刺激的长度。仅用于药物，认知训练或神经刺激的RCT，我们仅包括双盲RCT。至少有两位作者独立筛选了已确定的记录和从合格的RCT中提取数据。我们的主要结果是功效（在最接近12周的时间点上，ADHD核心症状严重程度的变化）和可接受性（全因中断）。我们使用成对的随机效果和组件NMA估计标准化的平均差异（SMD）和优势比（ORS），将干预措施拆除为特定的治疗成分。这项研究已在Prospero（CRD42021265576）注册。具有相关生活经验的人参与了研究和写作过程的行为。
分析多发性骨髓瘤药物疗效
图1。MM中耐药性的调节。 骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。 外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。 一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。 daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。 组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。 组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。 STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。 MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。 外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和MM中耐药性的调节。骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和
叶酸靶向脂质体制剂可改善甲氨蝶呤对小鼠胶原诱导性关节炎的疗效
摘要：甲氨蝶呤 (MTX) 是治疗类风湿性关节炎 (RA) 的一线疗法，但其使用可能受到副作用（尤其是注射后不适）的限制。当患者不耐受或反应迟钝时，可能需要二线或抗体疗法。叶酸靶向脂质体制剂 MTX (FL-MTX) 对关节炎爪有亲和性，可预防小鼠胶原诱导性关节炎 (CIA) 的发生。我们将药物与脂质的摩尔比优化为 0.15，并证明了这种形式在每周两次腹膜内 (ip) 注射 2 mg/kg MTX 时的治疗效果。这些改进的脂质体在发炎关节中的存在与爪肿胀程度和骨重塑活性成正比。与游离物质相比，FL-MTX 的肝肾消除率较低。 FL-MTX 腹腔注射或皮下注射 (sc) 的效果相同，每周两次 2 mg/kg FL-MTX（药物/脂质 0.15）在降低小鼠 CIA 模型的发病率和肿胀方面与 35 mg/kg MTX（相同途径和时间表）的效果相似或更有效。这些结果表明，FL-MTX 是一种比游离 MTX 治疗更有效的纳米治疗制剂。它对患者的潜在益处可能包括减少治疗频率和降低给定反应的总剂量。
甲硫替平可增强针对耐药黑色素瘤细胞的化疗疗效
摘要：我们之前曾报道过，甲硫替平是一种小分子，被称为非选择性血清素 5-HT 受体拮抗剂，可抑制 Hedgehog 受体 Ptch1 的阿霉素流出活性，并增强阿霉素对肾上腺皮质癌细胞的细胞毒性、促凋亡、抗增殖和抗克隆形成作用。本文表明，甲硫替平还可抑制阿霉素流出，并增加内源性过表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞中的阿霉素细胞毒性。患有 BRAF V600E 突变的黑色素瘤患者可使用 BRAF V600E 抑制剂维莫非尼治疗，通常与 MEK 抑制剂曲美替尼联合使用。几乎所有患者最终都会对治疗产生耐药性，导致病情进展。本文报告称，甲硫替平通过增强维莫非尼和曲美替尼对这些细胞的细胞毒性，导致黑色素瘤细胞死亡，从而克服了 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的耐药性。我们观察到，在维莫非尼中添加甲硫替平比单独使用维莫非尼更有效地阻止了耐药黑色素瘤细胞的迁移。我们的研究结果进一步证明，Ptch1 药物外排抑制可提高抗癌治疗的有效性，并克服表达 Ptch1 的黑色素瘤细胞的耐药性。