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短寿命蛋白质靶向降解的混杂因素
摘要 靶向蛋白质降解最近已成为药物发现的一种新选择。天然蛋白质半衰期预计会影响降解剂的功效，但它对靶向蛋白质降解的影响程度尚未得到系统探索。通过对蛋白质降解进行数学建模，我们证明靶向蛋白质的天然半衰期对降解剂诱导的蛋白质降解水平有显著影响，这可能会给筛选工作带来重大障碍。此外，我们还表明，在筛选短寿命蛋白质降解剂时，会阻碍蛋白质合成的药物（如 GSPT1 降解剂和一般细胞毒性化合物）会误认为是蛋白质降解剂。例如，在 GSPT1 降解和用阿霉素等细胞毒性药物治疗后，MCL1 和 MDM2 等短寿命蛋白质会消失。这些发现对靶标选择以及得出新药物作为真正的靶向蛋白质降解剂所需的对照实验类型具有重要意义。
疫苗接种后对SARS-COV-2的短寿命抗体介导的唾液免疫
关于疫苗接种对严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）对唾液反射的免疫力的影响的抽象知识很少。与第一次接种BNT162B2疫苗接种后2和6个月相比，我们检查了唾液中的抗体反应。在BNT162B2疫苗接种后2和6个月的一项前瞻性观察研究中包括了四百名九名医疗保健专业人员，该研究测量了唾液中的抗体水平和相应的血清样品。接种疫苗，以前的SARS-COV-2感染的个体（杂种免疫）在2个月时唾液中的IgG水平高于接种疫苗的感染性人（P，0.001）。6个月后，两组的唾液IgG水平下降（p，0.001），两组之间没有差异（p = 0.37）。此外，两组的血清IgG levers从2个月下降到6个月（p，0.001）。在2和6个月的杂化免疫力中，唾液和血清中的IgG抗体相关（r = 0.58，p = 0.001，r = 0.53，p = 0.052）。在接种，感染的人中，在2个月时观察到相关性（r = 0.42，p，0.001），但在6个月后不观察到相关性（r = 0.14，p = 0.055）。IgA和IgM抗体在唾液中几乎在任何时间点都无法检测到，无论先前的感染如何。在血清中，在先前感染的个体中检测到IgA在2个月时检测到IgA。 BNT162B2疫苗接种在疫苗接种后2到6个月诱导唾液中可检测到的IgG抗SARS-COV-2 RBD反应，比先前感染的感染者更为突出。在血清中，在先前感染的个体中检测到IgA在2个月时检测到IgA。BNT162B2疫苗接种在疫苗接种后2到6个月诱导唾液中可检测到的IgG抗SARS-COV-2 RBD反应，比先前感染的感染者更为突出。然而，在6个月后观察到唾液IgG的单位降低，表明在感染和全身疫苗接种后，抗体介导的唾液免疫迅速下降。
囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的缩短寿命的遗传性疾病，每 2500 个活产婴儿中就有 1 个患有此病（约
囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的缩短寿命的遗传性疾病，每 2500 个活产婴儿中约有 1 个患有此病（白种人中这种常染色体隐性遗传病的携带者比例约为 1:25）。在缅因州，目前大约有 250 名儿童和成人患有此病。CF 患者因肺部产生浓稠分泌物而出现肺部并发症。所有分泌物无法从气道中清除，从而导致气体交换受损、细菌感染和疤痕组织形成等并发症。细菌感染会导致病情加重，需要吸入抗生素和静脉注射抗生素治疗。每次病情加重都会对肺组织造成进一步不可逆的损害，进行性肺病目前是大约 85% CF 患者的死亡原因。为了避免这些并发症，患者通常需要每天进行多次积极的气道清除治疗、吸入药物治疗和增加营养支持，所有这些治疗可能需要每天 2-4 小时（病情加重时需要更多时间）。近年来，生物技术已经改变了大多数 CF 患者的治疗和生活。一种称为高效调节剂疗法 (HEMT) 的新型药物现已可供多达 90% 的 CF 患者使用。这些口服药物混合物（通过筛选大型化合物库开发）易于服用，可改善肺功能，减少住院频率并显著改善患者的生活质量。早期指标表明，这些药物也显著提高了预期寿命。