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摘要 靶向蛋白质降解最近已成为药物发现的一种新选择。天然蛋白质半衰期预计会影响降解剂的功效，但它对靶向蛋白质降解的影响程度尚未得到系统探索。通过对蛋白质降解进行数学建模，我们证明靶向蛋白质的天然半衰期对降解剂诱导的蛋白质降解水平有显著影响，这可能会给筛选工作带来重大障碍。此外，我们还表明，在筛选短寿命蛋白质降解剂时，会阻碍蛋白质合成的药物（如 GSPT1 降解剂和一般细胞毒性化合物）会误认为是蛋白质降解剂。例如，在 GSPT1 降解和用阿霉素等细胞毒性药物治疗后，MCL1 和 MDM2 等短寿命蛋白质会消失。这些发现对靶标选择以及得出新药物作为真正的靶向蛋白质降解剂所需的对照实验类型具有重要意义。
短寿命蛋白质靶向降解的混杂因素
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